S24-P02-C07 Déficits de glycosylation des glycoprotéines

Les anomalies congénitales de la glycosylation ou CDGs (Congenital Disorders of Glycosylation) sont des maladies en pleine expansion affectant la synthèse des glycanes [11]. La glycosylation fait partie des modifications post-traductionnelles et concerne différents types de structures glycanes. La mieux connue est la N-glycosylation qui a servi de base à la classification des CDGs.

La synthèse des N-glycanes consiste en un assemblage séquentiel et organisé de différents oses pour former un oligosaccharide tout d’abord porté par le dolichol puis transféré sur une chaîne peptidique dans le réticulum endoplasmique (RE). Les chaînes N-glycanes sont ensuite modifiées dans l’appareil de Golgi, avant que la N-glycoprotéine mature soit exprimée à la membrane ou sécrétée. Les anomalies observées dans les CDGs concernent la synthèse cytosolique des sucres activés (nucléotide phosphate-sucres), le transfert des sucres activés du cytosol au RE ou à l’appareil de Golgi (transporteur) et les enzymes permettant l’ajout (glycosyltransférases) ou l’hydrolyse (glycosidases) des sucres sur la chaîne glycane. Des mutations à l’origine de défauts de synthèse du dolichol ou de perturbations de l’homéostasie de l’appareil de Golgi peuvent aussi induire des anomalies de la N-glycosylation. Il existe deux types de CDG selon l’étape de synthèse déficiente : (i) les CDGs de type I (CDG-I) correspondant aux erreurs affectant la synthèse de l’oligosaccharide et/ou son transfert sur la chaîne peptidique en cours de traduction (cytosol et RE) et (ii), les CDGs de type II (CDG-II) correspondant à des défauts de la maturation de la chaîne N-glycane après son transfert sur la protéine (déficits enzymatiques, mutations sur transporteurs de sucres activés, perturbations de l’homéostasie golgienne) [4].

La O-glycosylation est le second grand type de glycosylation, comprenant différentes structures classées selon le premier résidu glycosyl impliqué dans la liaison à la chaîne peptidique. Elle concerne différents types de glycoprotéines, en particulier les mucines, les glycoprotéines des groupes sanguins, les collagènes, les glycosaminoglycannes, l’alpha-dystroglycan, ou encore les facteurs de croissance épidermiques (EGF). La synthèse des O-glycanes peut débuter dans le RE et se poursuit dans l’appareil de Golgi. Plusieurs maladies y sont rattachées, dans lesquelles une glycosyltransférase spécifique est affectée, telles que la maladie des exostoses multiples, le syndrome d’Ehlers-Danlos type VI, ou encore les alpha-dystroglycanopathies (dystrophies musculaires associées à une anomalie de …