S04-P04-C02 Hémostase primaire – Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles

S04-P04-C02 Hémostase primaire – Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles

Hématologie

Michel LEPORRIER
En cours de modification

Chapitre S04-P04-C02

Hémostase primaire – Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles

Paquita Nurden, Cécile Lavenu-Bombled et Marie Dreyfus

Les thrombopénies et les thrombopathies constitutionnelles sont des affections rares, marquées par un déficit quantitatif (thrombopénies) ou qualitatif (thrombopathies) des plaquettes sanguines. Ces états sont actuellement mieux identifiés grâce à une meilleure connaissance des constituants plaquettaires et de la mégacaryocytopoïèse. Ils se traduisent par un syndrome hémorragique cutanéomuqueux d’intensité variable, sans parallélisme avec l’importance de la thrombopénie, isolé ou associé à des anomalies touchant différents organes. Ces affections présentent une grande diversité clinique et biologique, qu’il importe de détecter et de caractériser de façon à assurer une prise en charge optimale [50].

Physiopathologie

Les plaquettes sanguines sont des cellules anucléées produites à partir de la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes, cellules polyploïdes qui se différencient dans la moelle osseuse à partir des cellules souches hématopoïétiques (voir chapitre S04-P02-C10). Les plaquettes jouent un rôle majeur dans l’hémostase en adhérant aux sites de lésion des parois vasculaires, en s’agrégeant pour former le clou plaquettaire, aboutissant à l’arrêt du saignement et en interagissant avec les facteurs plasmatiques de la coagulation pour consolider l’hémo-stase. Un rôle beaucoup plus vaste des plaquettes est maintenant reconnu, en particulier leur participation aux phénomènes inflammatoires, immunologiques, mais aussi à la réparation tissulaire.

Les anomalies des structures plaquettaires à l’origine des thrombopénies ou de thrombopathies constitutionnelles concernent principalement les récepteurs membranaires, les organelles intraplaquettaires, des éléments du cytosquelette et des facteurs de transcription intervenant dans la mégacaryocytopoïèse. Les nouvelles connaissances sur la mégacaryocytopoïèse ont permis de préciser les processus de différenciation, de maturation, de migration des mégacaryocytes de la niche ostéoblastique où se déroulent ces différentes étapes, vers les sinus vasculaires médullaires (niche vasculaire), où les proplaquettes sont libérées et achèvent leur maturation dans la circulation. Les gènes impliqués dans la survenue de troubles plaquettaires sont régulièrement identifiés. Les outils que constituent la génomique, la protéomique, les cultures mégacaryocytaires facilitent l’identification de défauts moléculaires pouvant être à l’origine d’anomalies plaquettaires isolées ou entrant dans le cadre de syndromes plus larges associant l’atteinte d’autres organes [37], [40].

Le diagnostic et la prise en charge des patients souffrant de thrombopénies ou de thrombopathies constitutionnelles sont organisés en France depuis 2005 sous forme d’un réseau dans le cadre du plan national maladies rares. Ce réseau est coordonné par un centre de référence et regroupe des centres de compétence assurant un maillage du territoire afin que les patients suspects ou atteints de ces troubles puissent bénéficier d’une prise en charge de qualité à proximité de leur domicile (www.maladies-plaquettes.org).

Manifestations cliniques

Leur expression commune est un syndrome hémorragique spontané variable, parfois majeur comme dans les formes les plus sévères de maladie de Glanzmann [43], ou mineur voire absent même en cas de traumatisme, notamment dans certaines macrothrombocytopénies [49]. Dans les formes avec thrombopénie, la sévérité n’est pas strictement parallèle à l’importance de la baisse des plaquettes du fait de la présence de plaquettes géantes, exprimant des capacités fonctionnelles relativement compensées. En présence d’anomalies fonctionnelles, le syndrome hémorragique peut être significatif quel que soit le taux de plaquettes. Afin de mieux détecter et préciser le syndrome hémorragique chez un sujet donné, plusieurs scores cliniques sont à présent utilisés [47]. Ils doivent être évalués même s’ils sont à l’origine conçus pour évaluer le syndrome hémorragique de patients présentant une maladie de von Willebrand. Un score hémorragique est plus particulièrement destiné aux enfants [52].

Les ecchymoses sont extrêmement fréquentes et se caractérisent par leur taille, leurs localisations multiples et leur association fréquente à des hématomes sous-cutanés.

Les hémorragies muqueuses sont polymorphes :

– les épistaxis surviennent dès le plus jeune âge, quelquefois dès la naissance, et sont particulières par leur abondance, leur caractère bilatéral et leur durée prolongée. Elles conduisent souvent à une consultation au service des urgences où elles ne cèdent généralement qu’à un méchage, engendrant parfois par leur importance une anémie aiguë justifiant une hospitalisation ;

– les gingivorragies sont également fréquentes, pouvant être spontanées ou provoquées par des plaies mineures ;

– les saignements gynécologiques sont souvent les premiers signes cliniques révélant chez la femme un trouble d’hémostase primaire, les premières règles peuvent nécessiter une hospitalisation. Une telle précocité des saignements dès la puberté est un important repère diagnostique dans le cadre de l’exploration d’un trouble d’hémo-stase. L’accouchement expose au risque d’hémorragies du post-partum qui peuvent être très sévères. Ce risque est toutefois réduit lorsque la maladie plaquettaire est préalablement connue par la mise en place de mesures préventives incluant éventuellement des transfusions plaquettaires ;

– les hémorragies digestives, cérébroméningées et les hématuries sont moins fréquentes mais peuvent être redoutables. Les saignements de section sont immédiats, survenant en per ou post-opératoire immédiat et nécessitent des procédures d’hémostase locale immédiates. Les circoncisions rituelles et les extractions dentaires sont des circonstances révélatrices fréquentes pour lesquelles des procédures de prévention peuvent être envisagées en cas d’antécédent familial ou personnel connu.

Diagnostic

Le diagnostic d’anomalie plaquettaire constitutionnelle n’est que rarement évoqué d’emblée devant un saignement cutanéomuqueux ou une thrombopénie [48]. Plus souvent, c’est à la suite d’un premier diag-nostic erroné ou d’un échec de traitement qu’apparaît la nécessité d’une exploration diagnostique méthodique et approfondie. La conduite du diagnostic devant une thrombopénie est détaillée au chapitre S04-P02-C10.

Des saignements cutanéomuqueux sans thrombopénie évoquent principalement un trouble d’hémostase primaire, et notamment une maladie de von Willebrand, qui constitue la première cause de maladie hémorragique constitutionnelle (voir chapitre S04-P04-C03). Les analyses visant à rechercher une anomalie du facteur Willebrand peuvent être effectuées par la plupart des laboratoires des centres hospitaliers universitaires. Ce diagnostic écarté, l’interrogatoire est primordial pour reconnaître l’origine acquise ou congénitale du syndrome hémorragique.

Plusieurs situations évoquent la possibilité d’un trouble plaquettaire constitutionnel [49], [50] :

– une thrombopénie de découverte fortuite sans signes hémorragiques, associée à des plaquettes de taille plus grande ou au contraire très réduite ;

– un syndrome hémorragique chronique ou un saignement anormal après traumatisme ou chirurgie, non expliqué par une maladie associée, par une anomalie de la coagulation ou du facteur Willebrand ;

– la chronicité de la thrombopénie, définie chez l’adulte comme d’une durée de plus d’un an, et plus de 3 mois chez le nouveau-né ;

– une thrombopénie syndromique, associée à une surdité, cataracte, néphropathie, anomalies du squelette (radius et synostose radio-ulnaire) ;

– le caractère familial du syndrome hémorragique et/ou de la thrombopénie ou la notion d’une consanguinité.

En dehors de la période néonatale, le diagnostic le plus difficile à exclure est le purpura thrombopénique auto-immun (voir plus haut) et encore trop souvent, c’est l’inefficacité des traitements utilisés dans cette maladie qui oriente vers une thrombopénie congénitale. Ce piège diagnostique est bien connu des spécialistes en hématologie et en hémostase.

En pratique, la conduite du diagnostic est menée en fonction de l’intensité du syndrome hémorragique qui conditionne le type de prise en charge immédiat, avec hospitalisation si le syndrome hémorragique est important et induit un risque vital ou fonctionnel immédiat, ou avec prescription ambulatoire d’examens dans les autres cas. Les explorations initiales, à la portée d’un laboratoire d’analyses médicales de proximité, s’avèrent rapidement insuffisantes et débouchent sur le recours à des examens spécialisés impliquant des laboratoires hospitaliers et parfois des laboratoires de recherche.

Le diagnostic d’une thrombopénie et d’une thrombopathie constitutionnelles est orienté par plusieurs critères, dont les plus accessibles sont l’aspect morphologique et la taille élevée ou réduite des plaquettes (Figure S4-P4-C2-1). Ces critères sont évalués par l’examen cytologique du frottis sanguin. La taille des plaquettes peut aussi être analysée par la mesure du volume plaquettaire moyen qui doit être interprété en fonction des normes de chaque automate, en sachant que les automates utilisant une mesure par impédance sont peu performants pour reconnaître les grosses plaquettes, ce qui conduit aussi à une possible sous-estimation de leur nombre [46]. Avec des appareils performants, un volume plaquettaire moyen supérieur à 50 % de la médiane de la norme permettrait de différencier une thrombopénie constitutionnelle d’une thrombopénie immunologique [48]. Compte tenu de ces difficultés quantitatives et de l’hétérogénéité des méthodes de mesure, il est important que le spécialiste précise s’il s’agit de plaquettes de taille normale ou de plaquettes de petite ou de grande taille, quelle que soit la méthode utilisée (volume plaquettaire moyen, frottis, microscopie électronique).

Fig_04-04-02_01
Fig_04-04-02_01

Plaquettes examinées par différentes techniques. ac) Lame de sang colorée par du May-Grunwald-Giemsa. Les plaquettes sont les plus petits éléments, au cytoplasme dense du fait de la richesse de leurs granules en protéines. Plaquettes de taille normale (a), plaquettes anormalement grandes (b), plaquette géante atteignant la dimension d’un globule rouge (c). d et e) Plaquettes analysées par microscopie électronique à balayage (en 3 dimensions). d) Les plaquettes ne sont pas activées, apparaissant comme des disques aplatis. e) Les plaquettes sont activées, formant des pseudo-podes et se regroupant en agrégats. f et g) Plaquettes examinées en microscopie électronique à transmission (en coupes). f) Une plaquette non activée avec ses organites cytoplasmiques : mitochondries, granules, anneau de microtubules à la périphérie sous la membrane plasmique. g) Les plaquettes sont agrégées, les membranes plaquettaires deviennent jointives, les granules sont rassemblés au centre de la plaquette, précédant l’expulsion de leur contenu. L’agrégation est un phénomène crucial de la fonction plaquettaire, dépendant de protéines plasmatiques d’adhérence qui forment des ponts entre les plaquettes en se fixant sur les récepteurs présents à leur membrane (GPIb-IX-V, αIIbβ3). Ces phénomènes sont étudiés par des techniques de cytométrie en flux (voir chapitre S04-P01-C03) et de lumino-agrégométrie (voir chapitre S04-P04-C01).

Le diagnostic d’anomalie plaquettaire constitutionnelle nécessite habituellement le recours à des consultations et investigations réservées à des centres spécialisés (réseau des centres de références ou de compétences ou laboratoires associés à ces centres). Ces examens spécialisés incluent les analyses d’agrégation plaquettaire (voir chapitre S04-P04-C01), de cytométrie en flux (voir chapitre S04-P01-C03), d’études spécifiques de constituants plaquettaires, de Western-blot, de recherches d’anticorps antiplaquettes par des techniques de MAIPA (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens), des analyses en immunofluorescence et en microscopie électronique, et de prélèvements pour analyse génétique [38].

Thrombopénies constitutionnelles

Les formes décrites à ce jour sont rassemblées selon la taille des plaquettes dans les Tableaux S04-P04-C02-III et S04-P04-C02-IV. Parmi ces entités, la MYH9 related-disease (MYH9 R-D) justifie une description détaillée.

Tableau S04-P04-C02-IV Thrombopénies héréditaires avec des plaquettes de taille normale ou réduite.

Groupe d’anomalies

Nom du syndrome

Thrombopénie

 

Morphologie

Fonction plaquettaire

Phénotype associé

Anomalies et analyses biologiques

Défaut génétique et mode de transmission

Association avec des anomalies du squelette

TAR

Modérée

 

Normalisation possible

Anormale

Absence ou anomalie du radius

 

Malformations cardiaque et rénale

Diminution de la protéine Y14

RBM8 (1q21.1)

 

Délétion d’un allèle et SNP sur l’autre

 

AR

Synostose radio-ulnaire

Modérée

Anomalies de pronation/supination

Amégacaryocytopoïèse

HOXA11 (7p15-14)

 

AD

Facteur de transcription

FPD/AML1

 

RUNX1

Modérée

 

Anisocytose

Anormale

 

Aspirine-like

Évolution vers syndrome hématologique malin

PCK-θ anormal

RUNX1 (21q22.3)

 

AD

Protéine en association à des molécules du signalling

ANKRD26 R-T

Modérée

Anormale

Évolution possible vers une leucémie myéloïde

Diminution du nombre de granules α

 

TPO élevé

ANKRD26 (10p.12)

 

AD

Anomalie du récepteur MPL

Amégacaryocytose congenital (CAMT)

Très sévère

Normale

Évolution vers aplasie possible

TPO élevé

 

Diminution du nombre de mégacaryocytes

MPL (1p34)

 

AD

Cytosquelette

Syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

Modérée ou sévère

 

Petites plaquettes

Anomalie de l’agrégation

 

Sécrétion réduite

Dysimmunité cellulaire et humorale sévère

 

Syndrome auto-immun

Diminution de la protéine WAS

 

Diminution des granules denses

 

Production plaquettaire anormale

WAS (Xp11.23)

 

Lié à l’X

XLT

Modérée

 

Petites plaquettes discoïdes

Anomalie
de l’agrégation

 

Sécrétion réduite

Diminution de la protéine WAS

 

Diminution des granules denses

 

Production plaquettaire anormale

WAS (Xp11.23)

 

Liée à l’X

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; SNP : single nucleotide polymorphism ; TAR : thrombopénie avec aplasie radiale ; TPO : thrombopoïétine.

Tableau S04-P04-C02-III Thrombopénies héréditaires avec des plaquettes de grande taille.

Groupe d’anomalies

Nom du syndrome

Thrombopénie

 

Morphologie

Fonction plaquettaire

Phénotype associé

Anomalies biologiques

Défaut génétique et mode de transmission

Anomalie interaction GPIb-IX-V/vWF (adhérence plaquettaire)

Syndrome de Bernard-Soulier

Modérée ou sévère

 

Plaquettes géantes

Défaut d’adhérence au vWF

Syndrome de DiGeorge possible

Anomalies de la production plaquettaire et de l’agglutination à la ristocétine

GPIBA (17p13)

 

GPIBB (22q11)

 

GP9 (3q21)

 

AR

Pseudo-von Willebrand

Modérée

 

Présence de plaquettes de grande taille

Augmentation interaction vWF/GPIb

 

Anormalement élevée

GPIb anormalement occupée

 

Perte des multimères de haut poids moléculaire du vWF plasmatique

GPIBA (17p13)

 

AD

Maladie de von Willebrand de type 2B

Variable

 

Plaquettes α de grande taille, parfois géantes, souvent agglutinées

Augmentation interaction vWF/GPIb des plaquettes des vaisseaux

vWF anormal.

 

Perte des multimères de haut poids moléculaire du vWF plasmatique

Exon 28 de VWF (12p13.3)

 

AD

Syndrome de Bernard-Soulier hétérozygote

Modérée

 

Présence de plaquettes de grande taille

Normale ou peu modifiée

Anomalie modérée de la production plaquettaire

GPIBA (17p13)

 

AD

Anomalies de facteurs de transcription

GATA-1

Modérée ou sévère

 

Plaquettes de grande taille

 

Parfois déficit en granules

Anomalies de l’agrégation au collagène occasionnelles

Dysérythropoïèse

 

Anémie

 

β-Thalassémie-like

Diminution de GPIb-IX et des granules α

GATA-1 (Xp11)

 

Lié à l’X

Paris-Trousseau

Modérée avec granules géants fusionnés

Retard psychomoteur

 

Dysmorphie faciale

 

Malformations cardiaques

Mégacaryocytes immatures prédominants

FLI1 (11q23.3)

 

Microdélétion

 

AD

GFI1B

Modérée

 

Plaquettes de grande taille

Anomalies de l’agrégation variables

Dysérythropoïèse

 

Anémie

Diminution possible de GPIb-IX et des granules α

GFI1B (9q34)

 

AD

Déficit en granules α

Syndrome des plaquettes grises (GPS)

Modérée avec plaquettes de grande taille déficientes en granules α

Agrégation variable

Myélofibrose

 

Splénomégalie

Déficit occasionnel en GPVI

 

Vitamine B12 parfois élevée

 

Absence de granules α

NBEAL2 (3p21)

 

AR

Syndrome Québec

Modérée ou absente

 

Anisocytose plaquettaire

Réponse anormale à l’adrénaline

Fibrinolyse excessive

Dégradation protéolytique des protéines des granules α

PLAU (10q24)

 

Duplication

 

AD

Anomalies du cytosquelette

MYH9-RD

Modérée ou sévère.

 

Présence de plaquettes géantes

Anomalies de la distribution de la myosine IIA

 

Agrégation plaquettaire normale

Surdité

 

Cataracte

 

Pathologie rénale

Présence de corps de Döhle dans les leucocytes

MYH9 (22q12-13)

 

AD

Filaminopathie

Modérée ou sévère.

 

Hétérogénéité de taille et de répartition des granules

Formation anormale des thrombi

Neurologique

 

Gastro-intestinal

 

Cardiologique

 

Oto-palato-digital

Distribution anormale de filamine A dans les plaquettes

 

Défaut de sécrétion

FLNA (Xq28)

 

Lié à l’X

Tubuline β1

Modérée

 

Présence de plaquettes rondes de grande taille

Agrégation normale

Microtubules diminués

TBB1 (6p21.3)

 

AD

α-Actinine

Modérée

 

Présence de plaquettes de grande taille

Agrégation normale

ACTN1 (14q22)

 

AD

Déficit partiel en αIIbβ3

Thrombopénie liée à αIIb ou β3

Modérée

 

Présence de grandes plaquettes

Variabilité de l’agrégation

Anomalies de la production plaquettaire

 

Diminution de αIIbβ3

ITGA2B

 

ITGB3 (17q21.32)

 

AD ou AR

Désordre métabolique lipidique

Hyperabsorption

 

Déficit du métabolisme des stérols

Macrothrombo-cytopénie se -développant après la naissance

Variabilité de l’agrégation

Ischémie coronarienne et athérosclérose précoces

Augmentation des stérols végétaux

 

Hypercholestérolémie

ABCG5 ou ABCG8 (2p21)

 

AR

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; vWF : facteur Willebrand.

Syndrome MYH9 R-D

C’est la plus fréquente des macrothrombocytopénies. Les mutations d’un gène unique MYH9 situé sur le chromosome 22 en 22q11-q13 codant la chaîne lourde de la myosine non musculaire IIA sont responsables de ce syndrome identifié par le passé sous quatre -dénominations différentes (anomalie de May-Hegglin, syndrome de Sebastian, syndrome de Fechtner et syndrome d’Epstein) [44]. Ce syndrome est caractérisé par une hétérogénéité phénotypique. Les atteintes hématologiques peuvent être associées à des manifestations extrahématologiques diverses : surdité neurosensorielle de perception, atteinte rénale de type sclérose glomérulaire segmentaire et focale, cataracte. Le syndrome hémorragique, modéré le plus souvent, peut être plus rarement sévère. Dans la cohorte étudiée par le réseau national français, le diagnostic de MYH9 R-D est porté pendant l’enfance dans 70,3 % des cas, plus précocement que dans les études précédentes, témoignant d’une meilleure connaissance de ces affections [58]. Dans la majorité des cas, le diagnostic est initié à l’occasion d’études biologiques systématiques effectuées lors de bilans préchirurgicaux, ou au cours d’épisodes infectieux. Toutefois dans 29,7 % des cas de cette étude, le syndrome a été reconnu en raison des saignements mineurs ou plus importants. L’intensité du syndrome hémorragique dépend de l’importance de la thrombopénie. Le taux de plaquettes est le plus souvent compris entre 10 et 100 × 109/l. Les plaquettes les plus volumineuses, mal détectées par la plupart des automates d’hématologie, échappent ainsi aux comptages.

La transmission de ce syndrome se fait sur le mode autosomal dominant. Les mutations, le plus souvent de type faux sens, affectant le gène MYH9 sont dispersées tout au long de ses 41 exons. Les études comparant génotype et phénotype suggèrent que la présence d’anomalies exclusivement hématologiques correspond préférentiellement aux mutations se situant entre l’exon 21 et le dernier exon (queue de la myosine IIA), alors que les mutations se situant entre le premier et le vingt et unième exon (portion globulaire de la molécule contenant les domaines moteurs possédant l’activité ATPase et le site de fixation de l’actine) sont plus fréquemment associés à des anomalies extrahématologiques.

Autres thrombopénies héréditaires

On a coutume de distinguer les thrombopénies avec volume plaquettaire élevé, normal ou plus rarement réduit. Le nombre de gènes identifiés comme responsables de ces thrombopénies augmente chaque année. Les constituants plaquettaires défectueux se situent au niveau du cytosquelette [45], ou du complexe de glycoprotéines (GP) Ib-IX-V et les protéines de liaison au cytosquelette [53]. La diminution de production de plaquettes résulte d’anomalies de la mégacaryocytopoïèse avec formation de proplaquettes anormales.

La formation de plaquettes de petite taille résulte de mutations du gène WAS responsables du syndrome de Wiskott-Aldrich associant déficit immunitaire majeur et thrombopénie ou du syndrome X-LT (X-linked thrombocytopenia) responsable de thrombopénie isolée revêtant un caractère beaucoup moins grave, mais pouvant toutefois se compliquer secondairement de manifestations auto-immunes ou de cancers [39]. Les mutations de gènes codant des facteurs de transcription sont à l’origine de syndromes affectant plusieurs lignées, anomalies érythrocytaires et de la lignée mégacaryocyto-plaquettaires par exemple. Il faut également retenir que des thrombopénies comme AML-1/RUNX1, sans caractère de gravité initial, sont importantes à identifier à cause de leur évolution possible vers des hémopathies malignes. Les différentes thrombopénies constitutionnelles sont regroupées, selon la taille des plaquettes, dans les Tableaux S04-P04-C02-III et S04-P04-C02-IV [40], [49], [50], [56].

Maladie de Bernard-Soulier

Décrite en 1948 par Jean Bernard et Jean-Pierre Soulier chez une fillette de 4 ans, cette affection a la particularité d’associer macrothrombocytopénie et anomalies fonctionnelles des plaquettes [37]. Il résulte d’un déficit du complexe GPIb-IX-V qui constitue le récepteur plaquettaire de l’adhésivité au facteur Willebrand. Les plaquettes, en nombre réduit, sont anormalement grandes, géantes et rondes et n’adhèrent pas au facteur Willebrand. Ce défaut se traduit in vivo par une absence d’adhésion des plaquettes aux structures sous-endothéliales et in vitro par une absence isolée d’agrégation à la ristocétine. L’anomalie génétique se situe sur les gènes codant la GPIbα, la GBIbβ ou la GPIX. La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que l’anomalie génétique doit s’exprimer à l’état homozygote ou d’hétérozygotie composite pour qu’elle soit exprimée. Néanmoins certaines de ces mutations exprimées sous forme hétérozygote ont été reconnues depuis quelques années comme responsables de thrombopénies modérées avec une population de grosses plaquettes.

Le syndrome hémorragique est le plus souvent très sévère et débute généralement dès la petite enfance. La thrombopénie est le signe hématologique reconnu d’emblée, pouvant orienter ainsi le diagnostic vers celui d’une thrombopénie acquise, ce qui a conduit dans le passé à des faux diagnostics de thrombopénie immunologique, et à d’inefficaces et regrettables splénectomies. La grossesse est souvent marquée par d’abondantes hémorragies du post-partum nécessitant de recourir à des transfusions. Une allo-immunisation dirigée contre le complexe GPIb-IX-V constitue un risque majeur d’inefficacité transfusionnelle plaquettaire [60] et, en cas de grossesse, de thrombopénie fœtale parfois responsable de décès in utero ou néonatal [55].

Thrombopathies constitutionnelles

Les différentes formes décrites à ce jour sont rassemblées dans le Tableau S04-P04-C02-V.

Tableau S04-P04-C02-V Thrombopathies héréditaires.

Groupe d’anomalies

Nom du syndrome

Type de déficit

Fonction plaquettaire

Phénotype associé

Examens biologiques pertinents

Défaut génétique et mode de transmission

Anomalies de l’agrégation plaquettaire

Thrombasthénie de Glanzmann

Déficit quantitatif ou qualitatif en αIIbβ3

Agrégation à l’ADP absente

 

Agglutination à la ristocétine présente

Agrégation plaquettaire

 

Rétraction du caillot

 

Quantification du récepteur αIIbβ3

 

Biologie moléculaire

ITGA2B

 

ITGB3 (17q21.31/32)

 

AR

Anomalies du récepteur plaquettaire

Déficit en GPVI

Déficit d’un récepteur du collagène

Agrégation faible ou absente avec collagène, convulxine, CRP

Agrégation plaquettaire

 

Quantification du récepteur GPVI

 

Biologie moléculaire

GP6 (9q13.4)

 

AR

Anomalies des récepteurs plaquettaires solubles associés aux protéines G

Déficit en P2Y12

Déficit du récepteur P2Y12 de l’ADP

Agrégation réversible à tous les agonistes, très faible à l’ADP

Agrégation plaquettaire

 

Anomalie de la phosphorylation de la protéine VASP

 

Biologie moléculaire

P2YR12 (3q25.1)

 

AR

Déficit du récepteur du thromboxane A2 (TXA2)

Déficit quantitatif de ce récepteur

Agrégation anormale avec l’acide arachidonique et les analogues du TXA2

Agrégation plaquettaire Quantification du récepteur TPα

 

Biologie moléculaire

TBXA2R (19p13.3)

 

AR

Anomalies des voies de signalisation

Anomalie de la thromboxane A synthétase (syndrome de Ghosal)

Déficit enzymatique

Agrégation anormale avec l’AA et les analogues du TXA2

Augmentation de la densité osseuse

Agrégation plaquettaire

 

Présence normale du récepteur TPα

TBXAS1 (7q34-q35)

 

AR

Phospholipase cytosolique A2

Déficit enzymatique

Diminution de l’agrégation à l’ADP, au collagène

Agrégation plaquettaire à tester

 

Dosage de la phospholipase cytosolique A2

PLA2G4A (1q25)

 

AR

Défaut de sécrétion, déficit en granules α

Syndrome d’Hermansky-Pudlak

Anomalies des granules denses

Agrégation anormale, réversible

Albinisme oculocutané

 

Fibrose pulmonaire

 

Colite granulomateuse

 

Parfois neutropénie et infections

Agrégation et sécrétion plaquettaires

 

Analyse des granules denses et leur contenu

HPS1, 3-9, AP3B1 sur respectivement chromosomes 1, 3, 22, 11, 10, 6, 19, 15 et 5

 

AR

Syndrome de Chediak-Higashi

Anomalies des granules denses

Agrégation anormale, réversible

Albinisme partiel

 

Phagocytose anormale

 

Infections

 

Lysosomes anormaux

 

Neutrophiles avec granules géants

 

Lymphohystiocytose possible

Agrégation et sécrétion plaquettaires

 

Analyse des granules denses et leur contenu

LYST (CHS1) (1q41.3)

 

AR

Lymphohystiocytose familiale hémophagocytaire de types 3-5

Anomalies des granules denses

Agrégation anormale, réversible

Activation des macrophages et des lymphocytes T

Agrégation et sécrétion plaquettaires

 

Analyse des granules denses et leur contenu

UNC13D, STX11, STXBP2 (17q25.1, 6q24.2, 19p13.2)

 

AR

Syndrome ARC

Anomalie quantitative des granules α

Fonction plaquettaire diminuée

 

Grandes plaquettes

 

Thrombopénie possible

Cholestase et anomalie de la fonction rénale

Analyse des granules α en microscopie électronique ou immunofluorescence

VPS33B, VIPAS39 (15q26.1, 14q24.3)

 

AR

Syndrome Québec

Anomalie qualitative des granules α

Anomalie de l’agrégation à l’adrénaline

u-PA augmenté et protéines des granules α dégradées

 

Fibrinolyse excessive

Contenu des granules α

 

Pouvoir fibrinolytique des plaquettes

PLAU

 

Duplication en tandem (10q22.2)

 

AD

Défaut d’activité procoagulante

Syndrome de Scott

Mutations de protéines Ca2+-dépendantes

 

Anomalie de la formation de la coagulation à la surface plaquettaire

Anomalie de la formation du caillot

Déficit d’autres cellules, en particulier érythrocytaires

Défaut d’expression de la phosphatidyl sérine à la surface plaquettaire et de la microvésiculation

ANO6 (TMEM16F) (12p13.3)

 

AD

AA : acide arachidonique ; ARC : arthrogrypose, insuffisance rénale, cholestase ; GP : glycoprotéine ; TXA2, thromboxane A2 ; u-PA, urokinase plasminogen activator.

Thrombasthénie de Glanzmann

C’est la thrombopathie la mieux caractérisée. Elle résulte d’une anomalie quantitative ou qualitative du récepteur plaquettaire αIIbβ3 engendrant un défaut d’adhésion d’adhérence des protéines adhésives plasmatiques (fibrinogène, facteur Willebrand) [49]. Il en en résulte une formation d’agrégats plaquettaires fortement perturbée ou totalement absente. Les mutations se situent sur les gènes codant les deux sous-unités du complexe d’intégrine αIIbβ3, ITGA2B et ITGB3, la maladie ne s’exprimant que si les mutations sont présentes à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Ces conditions sont généralement réunies dans un contexte de consanguinité. Ce syndrome a la particularité d’affecter en France la communauté des gens du voyage au sein de laquelle existe une forte consanguinité. La mutation dans ce cas est parfaitement identifiée : elle concerne ITGA2B. Dans les autres cas nouvellement observés en France, où la consanguinité a fortement diminué, les anomalies résultent d’hétérozygoties composites plus difficiles à identifier. Cliniquement, le syndrome hémorragique est le plus souvent intense de type cutanéomuqueux. Le diagnostic est généralement porté très tôt après la naissance, plus rarement dans l’enfance ou l’adolescence. L’intensité de l’anomalie est telle que tous les tests globaux d’hémostase primaire sont perturbés, mais le diagnostic précis requiert des techniques d’étude de l’agrégation plaquettaire et de cytométrie en flux au sein de laboratoires spécialisés.

On classe la maladie de Glanzmann en trois catégories :

– le type 1 correspond à un taux de αIIbβ3 inférieur à 5 % ;

– le type 2 à un taux compris entre 5 et 25 % ;

– le type 3 (ou variant) correspond à une anomalie qualitative, avec présence résiduelle de αIIbβ3 pouvant atteindre 50 % du pool normal mais avec des anomalies de fixation des protéines d’adhérence.

Il n’est pas clairement établi que le type ainsi défini conditionne le degré de gravité de la maladie, excepté pour le type variant correspondant à une forme moins hémorragique [43], [51]. Le seul traitement actuellement disponible est fondé sur les transfusions de concentrés plaquettaires soit en raison d’un syndrome hémorragique, soit à titre préventif lors d’interventions ou de gestes invasifs. Le risque majeur est lié au développement d’une allo-immunisation rendant inefficaces ces transfusions. Fait remarquable, cette allo-immunisation peut concerner le complexe αIIbβ3 lorsqu’il est en défaut chez le patient : c’est dans cette circonstance que l’absence de ce complexe et son importance physiologique furent découverts [41].

Autres thrombopathies héréditaires

Les autres thrombopathies identifiées à ce jour ont un impact plus limité sur la fonction plaquettaire et le syndrome hémorragique qui en découle est généralement moindre. La liste de gènes impliqués s’allonge régulièrement. Ces thrombopathies sont présentées dans le Tableau S04-P04-C02-V.

Traitement

La prise en charge de ces patients rend nécessaire une étroite coopération entre le médecin traitant et les centres spécialisés dans ce type d’affection.

Règles de vie et mesures préventives

Idéalement, elles doivent être définies lors de l’annonce du diag-nostic et/ou ou de la première consultation dans un centre spécialisé, puis relayées et encadrées par le médecin traitant dûment informé et le spécialiste lors des visites systématiques :

– le patient doit constamment porter sur lui la carte de soins ou le certificat médical délivré par le médecin spécialiste référent ;

– le mode de vie doit être adapté au risque hémorragique ;

– la prise d’aspirine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est formellement contre-indiquée de même que la pratique des injections intramusculaires. D’une façon générale, tous les gestes vulnérants doivent être assortis d’une réflexion sur la nécessité de corriger l’hémostase préalablement ;

– l’observance d’une hygiène dentaire rigoureuse est nécessaire pour réduire le risque de gingivorragies et d’extraction dentaire.

Adaptation au milieu scolaire et social

Pour tout enfant ayant un risque hémorragique spontanément important, un protocole d’accueil individualisé sera mis en place en accord avec les parents. L’établissement devra disposer du matériel nécessaire pour pouvoir donner les premiers soins lors d’un saignement, d’épistaxis par exemple. Le choix des activités physiques et sportives devra tenir compte de l’importance du risque hémorragique, ce qui est souvent mal compris ou mal accepté par ces enfants et adolescents. Pendant l’adolescence, l’importance des flux menstruels peut conduire à des difficultés scolaires, et il est très important que le personnel enseignant soit informé des conséquences de menstruations très hémorragiques. Pendant la scolarité, les saignements répétés (épistaxis, ménorragies) peuvent entraîner un absentéisme dont le corps enseignant doit être prévenu, afin d’en limiter le plus possible le retentissement sur les apprentissages.

Moyens thérapeutiques [37], [59], [61]

Les antifibrinolytiques de type acide tranexamique (Exacyl, Spotof), à la dose de 25 à 50 mg/kg/j par voie orale ou intraveineuse répartie en 3 à 4 prises par jour, sont très efficaces pour contrôler au moins partiellement les hémorragies muqueuses. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir les hémorragies lors d’interventions mineures ou en traitement adjuvant des autres traitements hémostatiques.

La DDAVP (1-désamino-8-D-arginine vasopressine) [54], [59] peut être administrée sous forme de pulvérisation intranasale (Octim, 150 ou 300 μg selon que le poids est inférieur ou supérieur à 50 kg) ou intraveineuse (Minirin 0,3 à 0,4 μg/kg sans excéder 20 μg). La dose de Minirin est habituellement diluée dans 30 ml de soluté physiologique et perfusée en 30 minutes. Son efficacité est maximale une demi-heure après la fin de la perfusion, mais limitée dans le temps, n’excédant pas 7 à 12 heures. La perfusion peut éventuellement être répétée après 12 heures selon les mêmes modalités. Les effets secondaires possibles sont une tachycardie, une hypotension, des céphalées, un flush facial et une hyponatrémie, surtout en cas d’administration répétée, imposant une restriction hydrique les 24 heures suivant la perfusion (20 ml/kg chez les enfants, 750 ml chez les adultes) qui en limite les indications. Il y aurait également un risque de thrombose artérielle qui en contre-indique l’usage en cas d’antécédents cardiaques et chez les sujets âgés.

Les concentrés plaquettaires sont le traitement le plus efficace pour arrêter les saignements et pour prévenir les saignements post-opératoires dans les formes exposant à des saignements sévères telles que la thrombasthénie de Glanzmann ou la maladie de Bernard-Soulier. Ils sont rarement nécessaires dans les formes plus modérées. Il est habituellement admis que la quantité de plaquettes transfusées doit être de 0,5 × 1011 plaquettes/10 kg de poids, Bien que les risques de transmission virale aient été considérablement réduits grâce à la sélection des donneurs et les tests virologiques pratiqués sur les concentrés de plaquettes, il persiste un risque de contamination bactérienne, d’infection éventuelle par un virus jusque-là inconnu ou par des agents transmissibles non conventionnels et surtout un risque d’allo-immunisation rendant les transfusions inefficaces. Dans le système HLA (human leucocyte antigen), ce risque peut être en partie réduit par le choix de donneurs HLA-compatibles. En revanche, le risque d’allo-immunisation contre les récepteurs déficitaires dans les cas de la maladie de Glanzmann ou de Bernard-Soulier ne peut être contourné par cette méthode. Cela souligne la nécessité d’être économe de transfusions de concentrés plaquettaires, et d’en limiter les indications aux saignements massifs, et à la prévention des saignements lors d’interventions chirurgicales, d’accouchement ou du post-partum.

Le rFVIIa (recombinant activated factor VII, Novoseven) peut être efficace, mais son utilisation est limitée en Europe par l’AMM restreinte aux cas de thrombasthénies réfractaires aux transfusions plaquettaires et ou porteurs d’anticorps anti-GPIIb/IIIa. Les modalités de prescription ont été bien définies [57]. Du fait du risque thrombotique associé, surtout dans les cas de transfusions massives lors d’actes chirurgicaux ou d’accouchements, les indications doivent en être soigneusement pesées.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques reste un recours d’usage exceptionnel, indiqué dans l’amégacaryocytose congénitale et le syndrome de Wiskott-Aldrich (du fait du déficit immunitaire). Elle a été tentée également avec succès dans certains cas graves de thrombasthénie de Glanzmann et de maladie de Bernard-Soulier, où elle peut être proposée dans les cas les plus sévères, lorsque le risque hémorragique ou d’allo-immunisation plaquettaire menace le pronostic vital.

L’emploi des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine se discute dans le cas d’interventions chirurgicales pour des thrombopénies sans thrombopathie. Cette approche a montré son efficacité [42], [54]. Il faut toutefois peser leurs indications chez ce type de sujets. Le risque de thrombose associé, s’il commence à être évalué dans le cadre les traitements des thrombopénies immunologiques chroniques, n’est pas connu dans ces cas, ce qui incite à la prudence.

Préparation à un acte chirurgical ou invasif

C’est le spécialiste qui doit apprécier la conduite à tenir en fonction de la nature du trouble d’hémostase du patient et du type d’intervention. Cela peut aller de simples précautions chirurgicales à des transfusions préventives de concentrés plaquettaires quand le risque hémorragique est majeur. Il est important que les examens pré-opératoires comprennent les recherches d’allo-immunisation antiplaquettaire et anti-érythrocytaire. Les antifibrinolytiques et la desmopressine sont souvent utilisés en cas de risque modéré.

Traitement des épisodes hémorragiques

L’épistaxis requiert une compression externe réalisée en appuyant sur la narine concernée, après mouchage et pendant 10 minutes le maintien de la tête penchée en avant. Chez les enfants, il faut vérifier l’absence de saignement postérieur Dans les heures suivant ce saignement, il faut éviter les augmentations de pression. Les mèches à utiliser quand la simple compression ne suffit pas devront être résorbables de type Surgicel.

En cas de gingivorragie ou de saignement amygdalien, l’application locale de produits froids est indispensable : faire sucer des glaçons et pour les enfants, des sorbets en bâtonnets, puis prescrire un antifibrinolytique pendant 3 jours.

Le saignement de plaies cutanées est limité par une compression locale lorsque la plaie est accessible et l’utilisation d’antifibrinolytiques par voie orale pour consolider l’arrêt du saignement.

En cas de saignement digestif, la recherche d’une lésion gastro-inte-stinale par endoscopie est nécessaire afin de déterminer si elle est accessible aux techniques de traitements par laser argon. Les antifibrinolytiques et les concentrés plaquettaires s’avèrent parfois nécessaires. L’hospitalisation dans ces cas est indispensable.

Les premières règles peuvent s’avérer très hémorragiques et nécessiter une hospitalisation. Les parents et la jeune fille doivent y être préparés pour éviter tout retard à la prise en charge. Les antifibrinolytiques sont utilisés en première intention, mais le recours à des traitements hormonaux est souvent nécessaire (recommandations de mars 2010 du centre national de référence des maladies gynécologiques rares, hôpital Necker-Enfants malades Paris, http://hopital-necker.aphp.fr/pgr/). Les saignements du post-partum compliquent plus de 50 % des accouchements chez les sujets atteints de thrombasthénie et nécessitent le plus souvent une prévention par concentrés plaquettaires Les saignements au cours de la maladie de Bernard-Soulier sont plus variables dans leur intensité [19].

Les saignements post-chirurgicaux résultent d’une prévention insuffisante, d’actes chirurgicaux plus larges que prévu, ou de localisations ne permettant pas d’assurer une bonne hémostase locale comme en neurochirurgie. Quelle que soit l’impression clinique, en l’absence d’antécédents chirurgicaux pertinents, il est difficile de prédire le risque hémorragique per-opératoire et les méthodes destinées à corriger l’hémostase doivent systématiquement être prescrites par le spécialiste référent et leur efficacité validée, en fonction de la nature du trouble d’hémostase du patient et du type d’intervention.

Bibliographie

37. BALDUINI CL, PECCI A, NORIS P. Diagnosis and management of inherited thrombocytopenias. Semin Thromb Hemost, 2013, 39 : 161-171.
38. BALDUINI CL, SAVOIA A. Genetics of familial forms of thrombocytopenia. Hum Genet, 2012, 131 : 1821-1832.
39. BALDUINI CL, SAVOIA A, SERI M. Inherited thrombocytopenias frequently diagnosed in adults. J Thromb Haemost, 2013, 11 : 1006-1019.
40. BUNIMOV N, FULLER N, HAYWARD CP. Genetic loci associated with platelet traits and platelet disorders. Semin Thromb Hemost, 2013, 39 : 291-305.
41. DEGOS L, DAUTIGNY A, BROUET JC et al. A molecular defect in thrombasthenic platelets. J Clin Invest, 1975, 56 : 236-240.
42. FAVIER R, FERIEL J, FAVIER M et al. First successful use of eltrombopag before surgery in a child with MYH9-related thrombocytopenia. Pediatrics, 2013, 132 : e793-e795.
43. GEORGE JN, CAEN JP, NURDEN AT. Glanzmann’s thrombasthenia : the spectrum of clinical disease. Blood, 1990, 75 : 1383-1389.
44. KUNISHIMA S, KOJIMA T, MATSUSHITA T et al. Mutations in the NMMHC-A gene cause autosomal dominant macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions (May-Hegglin anomaly/Sebastian syndrome). Blood, 2001, 97 : 1147-1149.
45. KUNISHIMA S, KOBAYASHI R, ITOH TJ et al. Mutation of the beta1-tubulin gene associated with congenital macrothrombocytopenia affecting microtubule assembly. Blood, 2009, 113 : 458-461.
46. LATGER-CANNARD V, HOARAU M, SALIGNAC S et al. Mean platelet volume : comparison of three analysers towards standardization of platelet morphological phenotype. Int J Lab Hematol, 2012, 34 : 300-310.
47. LOWE GC, LORDKIPANIDZÉ M, WATSON SP et al. Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. Thromb Haemost, 2013, 11 : 1663-1668.
48. NORIS, P, KLERSY C, GRESELE P et al. Platelet size for distinguishing between inherited thrombocytopenias and immune thrombocytopenia : a multicentric, real life study. Br J Haematol 2013, 162 : 112-119.
49. NURDEN A. NURDEN P. Advances in our understanding of the molecular basis of disorders of platelet function. J Thromb Haemost, 2011, 9 : 76-91.
50. NURDEN AT, NURDEN P. Congenital platelet disorders and understanding of platelet function. Br J Haematol, 2014, 165 : 165-178.
51. NURDEN AT, PILLOIS X, FIORE M et al. Glanzmann thrombasthenia-like syndromes associated with macrothrombocytopenias and mutations in the genes encoding the αIIbβ3 integrin. Semin Thromb Hemost, 2011, 37 : 698-706.
52. OBRIEN SH. Bleeding scores : are they really useful ? Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2012 : 152-156.
53. OTHMAN M, KAUR H, EMSLEY J. Platelet-type von Willebrand disease : new insights into the molecular pathophysiology of a unique platelet defect. Semin Thromb Hemost, 2013, 39 : 663-673.
54. PECCI A. Pathogenesis and management of inherited thrombocytopenias : rationale for the use of thrombopoïetin-receptor agonists. Int J Hematol, 2013, 98 : 34-47.
55. PEITSIDIS P, DATTA T, PAFILIS I et al. Bernard Soulier syndrome in pregnancy : a systematic review. Haemophilia, 2010, 16 : 584-591.
56. PEYVANDI F, KUNICKI T, LILLICRAP D. Genetic sequence analysis of inherited bleeding diseases. Blood, 2013, 122 : 3423-3431.
57. POON MC. The evidence for the use of recombinant human activated factor VII in the treatment of bleeding patients with quantitative and qualitative platelet disorders. Transfus Med Rev, 2007,21 : 223-236.
58. SAPOSNIK B, BINARD S, FENNETEAU O et al. Mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in a large French cohort of MYH9-related disorders. Mol Genet Genomic Med, 2014, 2 : 297-312.
59. SELIGSOHN U. Treatment of inherited platelet disorders. Haemophilia, 2012, 18 : 161-165.
60. TOBELEM G, LEVY-TOLEDANO S, BREDOUX R et al. New approaches to determination of specific functions of platelet membrane sites. Nature, 1976, 263 : 427-429.
61. TOSETTO A, BALDUINI CL, CATTANEO M et al. Management of bleeding and of invasive procedures in patients with platelet disorders and/or thrombocytopenia : guidelines of the Italian Society for Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res, 2009, 124 : e13-e18.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Nurden P, Lavenu-Bombled C, Dreyfus M, Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles. Hémostase primaire. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e Ed. 2018 Paris, TdM Éditions, 2018-S04-P04-C02