S04-P04-C02 Hémostase primaire (Chapitre archivé)

S04-P04-C02 Hémostase primaire (Chapitre archivé)

Hématologie

Michel LEPORRIER

Chapitre S04-P04-C02

Hémostase primaire

Purpuras vasculaires

(Voir Section S19.)

Purpura thrombopénique auto-immun (Lien vers le chapitre mis à jour)

Bertrand Godeau

Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) ou auto-immun est caractérisé par une thrombopénie isolée inférieure à 100 G/l en l’absence de toute autre cause identifiée [34]. Il est alors défini comme primaire. Il peut également s’intégrer dans un contexte plus large d’auto-immunité et être associé à d’autres manifestations auto-immunes, en particulier le lupus ou le syndrome des antiphospholipides. Il peut être associé à des infections virales aiguës ou chroniques, à un déficit immunitaire ou plus rarement à d’autres hémopathies et en particulier les hémopathies lymphoïdes. Dans les formes primaires, la mortalité globale est inférieure à 2 %, principalement par complications hémorragiques graves en particulier cérébroméningées qui représentent entre 50 et 100 admissions chaque année en France avec une mortalité de plus de 30 %.

Épidémiologie

Il s’agit d’une maladie rare dont l’incidence est comprise entre 3 et 10 cas par an pour 100 000 habitants ce qui la classe dans le groupe des maladies orphelines [33]. Le PTI a longtemps été considéré comme une affection de la femme jeune. Il peut en réalité survenir à tout âge. Il existe une nette prédominance féminine lorsqu’il affecte l’adulte jeune. Après 50 ans, il est au contraire plus fréquemment observé chez l’homme. L’analyse des données épidémiologiques françaises, obtenues grâce au programme de médicalisation du système d’information, montre que 4 000 personnes sont hospitalisées chaque année pour un PTI, dont deux tiers des cas pour une manifestation inaugurale.

Physiopathologie

Le PTI a longtemps été considéré comme une maladie auto-immune de physiopathologie simple, expliquée par l’apparition d’un auto-anticorps dirigé contre les plaquettes est directement responsable de la thrombopénie et de ses conséquences. L’auto-anticorps est dirigé contre des épitopes présents sur les glycoprotéines plaquettaires, principalement la GPIIB/IIIA [7], [35]. Les plaquettes recouvertes d’auto-anticorps sont alors reconnues par l’intermédiaire du récepteur Fcγ par les cellules présentatrices d’antigènes et notamment les macrophages spléniques, entraînant alors la destruction des plaquettes. L’antigène est alors présenté aux lymphocytes T qui coopèrent avec les lymphocytes B par l’intermédiaire de plusieurs voies de co-stimulation et notamment la voie de coopération CD40-ligand de CD40  au niveau des organes lymphoïdes. L’activation des lymphocytes B aboutit à la production de nouveaux anticorps antiplaquettes, créant une boucle d’amplification de la réponse auto-immune. Le PTI est ainsi associé à un profil de réponse immunologique de type TH1 [7], [35]. Le raccourcissement de durée de vie plaquettaire (durée normale de 8 à 10 jours) est bien démontré par les études de cinétique de plaquettes radiomarquées. Leur destruction est majoritairement voire exclusivement splénique, parfois hépatique, mixte hépatosplénique ou diffuse. Le site de destruction conditionne en grande partie l’efficacité prévisible de la splénectomie dans les formes chroniques [8].

Cinquante ans après la mise en évidence d’un facteur sérique susceptible de reproduire la maladie [18], les hypothèses physiopathologies décrites au paragraphe précédent restent d’actualité. La physiopathologie du PTI est cependant plus complexe et probablement variable selon les patients et selon le stade évolutif de la maladie.

Une avancée importante dans la compréhension de la physiopathologie du PTI a été la mise en évidence d’une mégacaryocytopoïèse insuffisante pour compenser l’excès de destruction plaquettaire dans près de deux tiers des cas. Celle-ci est probablement liée à une destruction des mégacaryocytes par des auto-anticorps reconnaissant des épitopes exprimés très précocement au cours de la mégacaryocytopoïèse. Une apoptose anormalement élevée des précurseurs de la lignée mégacaryocytaire a également été observée. Cette production médullaire inadaptée pourrait également être liée à une toxicité directe des lymphocytes T cytotoxiques, mais cette hypothèse évoquée par des arguments expérimentaux et n’a pas été encore confirmée in vivo. Le rôle d’un défaut relatif de mégacaryocytopoïèse dans la physiopathologie du PTI est étayé par l’efficacité fréquente des médicaments visant à augmenter la production médullaire en stimulant le récepteur de la thrombopoïétine (TPO).

Diagnostic

Manifestations révélatrices

Chez l’enfant et l’adulte, l’enquête diagnostique est plus souvent initiée en raison de la découverte d’une thrombopénie classiquement définie par un chiffre de plaquettes inférieur à 150 G/l, que devant un syndrome hémorragique. Il a été récemment proposé de baisser ce seuil à 100 G/l en considérant qu’une thrombopénie modérée supérieure à ce seuil était rarement le témoin d’une affection sévère évolutive [29], [34]. Cette attitude est discutable dans la mesure où une thrombolyse bien compensée est compatible avec une thrombopénie très modérée, voire une numération plaquettaire normale : cette situation est bien illustrée dans le cas de patientes enceintes peu ou pas thrombopéniques donnant naissance à un enfant sévèrement thrombopénique par passage transplacentaire de l’anticorps. Une thrombopénie modérée doit donc être au minimum surveillée car son aggravation ou l’apparition d’autres anomalies hématologiques justifieraient alors pleinement une enquête diagnostique.

À nombre de plaquettes comparable, les manifestations hémorragiques du PTI sont très variables d’un sujet à l’autre et il n’est pas rare d’observer des patients porteurs d’une thrombopénie profonde sans aucun saignement. Les signes hémorragiques s’observent habituellement lorsque le nombre de plaquettes est inférieur à 30 G/l ou occasionnellement pour des valeurs plus élevées, en particulier chez le sujet âgé ou de traitements concomitants modifiant l’hémostase. Les signes hémorragiques peuvent être cutanés (purpura pétéchial, ecchymoses, hématomes extensifs) ou muqueux (gingivorragies, bulles hémorragiques intrabuccales, saignements gynécologiques). Les saignements graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital tels qu’un saignement digestif ou gynécologique avec déglobulisation massive ou les saignements cérébroméningés sont très rares et ne sont habituellement observés qu’en cas de thrombopénie profonde (plaquettes < 10 G/l), ou de lésion muqueuse latente dont le saignement est favorisé par la thrombopénie. Ces saignements sont presque toujours précédés par un syndrome hémorragique cutanéomuqueux qui constitue donc un signe alerte qui doit être connu des patients et conduire à la mise en route rapide d’un traitement.

Critères diagnostiques

À défaut d’un test simple et de pratique routinière de mise en évidence de l’auto-anticorps responsable, le diagnostic repose sur un ensemble de critères d’exclusion :

– la thrombopénie est isolée (avec deux nuances : il est possible que s’y associe une anémie microcytaire en cas de saignements chroniques notamment utérins, ou une hémolyse auto-immune associée dans le cadre d’un syndrome d’Evans) ;

– l’hémogramme (vu par un cytologiste attentif) montre l’absence de thrombopénie artefactuelle (amas plaquettaires, satellitisme, voir chapitre S04-P02-C10), d’anomalie cellulaire qualitative, et surtout de schizocytes : ces critères sont nécessaires pour écarter l’hypothèse d’un syndrome myélodysplasique (voir chapitre S04-P03-C04) ou d’une micro-angiopathie thrombotique (voir chapitre S04-P03-C04) ;

– il n’existe aucun argument clinique ou contextuel pour évoquer un hypersplénisme ou une hypertension portale (en particulier absence de splénomégalie), une infection évolutive ;

– le contexte et les tests biologiques appropriés écartent l’hypothèse d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) (voir chapitre S04-P04-C03) ;

– il n’y a pas d’argument pour une thrombopénie d’origine immuno-allergique, en particulier médicamenteuse (voir chapitre S04-P03-C03).

Le diagnostic le plus difficile est celui des thrombopénies constitutionnelles dont la prévalence est largement sous-estimée et qu’il faut savoir évoquer si l’on ne retrouve pas chez le patient la notion d’une numération de plaquettes antérieure normale. Il est donc indispensable de s’efforcer de récupérer les hémogrammes antérieurs, même très anciens. Si cette recherche est en défaut, une enquête familiale comportant au minimum un hémogramme des ascendants, collatéraux et descendants est justifiée, incluant un examen du frottis pour la recherche d’anomalies évocatrices (voir « Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles », chapitre S04-P02-C10 et Tableau S23-P04-C02-I).

Tableau S23-P04-C02-I Examens à réaliser devant une thrombopénie d’après le protocole national de diagnostic et de soins.

Examens systématiques

NFS sur tube citraté si doute sur une fausse thrombopénie à l’EDTA

 

Frottis sanguin analysé par le biologiste

 

Électrophorèse des protéines ou dosage pondéral des immunoglobulines

 

Sérologie VIH, VHC et VHB

 

Bilan hépatique et créatinine

 

Anticorps antinucléaires

 

TSH et anticorps antithyroïde

 

TP, TCA, fibrinogène

 

Groupe sanguin, agglutinines irrégulières dans les formes sévères

Examens en fonction du contexte

Myélogramme α caryotype et FISH

Recherche d’anticorps antiphospholipides (anticoagulant circulant lupique et anticorps anticardiolipine)

Recherche d’une infection par Helicobacter pylori (recherche d’antigènes dans les selles ou test à l’uréase)

Échographie abdominale

Immunophénotypage des lymphocytes circulants, immuno-électrophorèse des protéines

Durée de vie isotopique des plaquettes

Recherche d’anticorps antiplaquettes par la technique MAIPA

Examens inutiles

Temps de saignement

Dosage du complément

Dosage de la thrombopoïétine

Plaquettes réticulées

EDTA : acide éthylène-diamino-tétra-acétique ; FISH : fluorescence in situ hybridation ; MAIPA : monoclonal antibody immobilization of platelet antigens ; TCA : temps de céphaline activée ; TP : taux de prothrombine ; TSH : thyroid-stimulating hormone ; VHB : virus de l’hépatite B ; VHC: virus de l’hépatite C ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.

(Modifié d’après Purpura thrombopénique immunologique de l’enfant et de l’adulte. Protocole national de diagnostic et de soins, 2009 [www.has-sante.fr].)

Dès lors que tous ces critères sont remplis, le diagnostic de PTI est probable et la réalisation systématique d’un myélogramme n’est désormais plus consensuelle. Classiquement, le myélogramme montre un aspect cytologique normal et la présence de nombreux mégacaryocytes non dystrophiques. Un myélogramme s’impose toutefois dans les circonstances suivantes :

– un âge supérieur à 60 ans ou une anomalie d’une autre lignée sanguine (notamment monocytose, macrocytose, neutropénie, même discrètes) afin d’écarter un syndrome myélodysplasique ;

– en présence d’une organomégalie (surtout une splénomégalie) ;

– en l’absence de réponse à un traitement de première ligne (corticoïdes et immunoglobulines intraveineuses) ;

– pour certains systématiquement avant splénectomie ou traitement par rituximab, mais cette dernière recommandation n’est pas consensuelle.

D’autres examens peuvent être utiles pour renforcer le diagnostic et rechercher une maladie causale ou associée. La liste des examens indiqués, optionnels ou inutiles, est précisée dans le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) rédigé par le centre de référence français des cytopénies auto-immunes de l’adulte (Tableau S23-P04-C02-I).

Évolution et pronostic

La principale difficulté est d’apprécier le caractère aigu ou chronique de la thrombopénie lors du diagnostic. Parfois, l’ancienneté d’épisodes de saignement, notamment des ménorragies chez une femme réglée, permet d’évoquer un trouble ancien. Cette distinction est pourtant capitale car elle conditionne largement les orientations thérapeutiques. Une terminologie destinée à contourner cette difficulté a été récemment précisée par un groupe d’experts internationaux qui propose de séparer l’évolution du PTI en trois périodes :

– le PTI nouvellement diagnostiqué qui correspond à la période de 3 mois suivant la date de la découverte de la thrombopénie ;

– le PTI persistant (durée d’évolution entre 3 et 12 mois) ;

– et le PTI chronique défini par une durée d’évolution supérieure à un an [34].

Cette classification est justifiée par le fait que le PTI persistant et, a fortiori, un PTI nouvellement diagnostiqué peuvent évoluer spontanément vers la guérison dans près de 80 % des cas chez l’enfant et dans 30 à 40 % des cas chez l’adulte. Cette notion importante doit être prise en compte lorsque l’on discute les indications thérapeutiques. Il faut en effet se garder de proposer des traitements agressifs et définitifs telle que la splénectomie chez un patient ayant une durée d’évolution inférieure à un an car une rémission voire une guérison peuvent alors être espérées [32], [33]. En revanche, au-delà de cette période, la probabilité d’une correction spontanée de la thrombopénie devient extrêmement faible (probablement inférieure à 5 %) et la splénectomie garde alors toute sa place dans les options thérapeutiques possibles dès lors que l’évolution est sévère.

Traitement

Le traitement du PTI reste débattu en particulier dans les formes chroniques et les indications reposent plus sur des avis d’experts que sur des études prospectives contrôlées. Plusieurs textes de recommandations ont été récemment publiés et notamment un consensus international, des recommandations formulées par l’American Society of Hematology et en France des recommandations rédigées par le centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte publiées sous la forme d’un protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) [11], [29], [32], [33].

Toutes ces recommandations insistent sur le danger de « surtraiter » les patients [31] : le traitement se justifie par le risque de saignement et non par la baisse des plaquettes. Il est démontré que le risque de saignement grave est minime dès lors que les plaquettes sont supérieures à 30 G/l. Il est donc inutile de proposer un traitement au-dessus de ce seuil sauf en cas de co-morbidités, chez le sujet âgé ou quand il existe une indication formelle à un traitement anticoagulant ou anti-agrégant. Dans ces situations, le risque hémorragique est plus élevé et on recommande, comme seuil de plaquettes devant faire envisager la mise en route d’un traitement, une valeur de 50 G/l. Il peut être également nécessaire de maintenir les plaquettes au-delà de ce seuil si le patient exerce des activités sportives ou professionnelles à risque de traumatisme. Certains patients asymptomatiques et indemnes de co-morbidités peuvent en revanche s’abstenir de traitement malgré un chiffre de plaquettes inférieur à 30 G/l. Il est donc admis que les indications thérapeutiques sont fondées en priorité sur l’importance des signes hémorragiques ou du risque de saignement. Le traitement doit donc être personnalisé et de nombreux critères entrent en ligne de compte des conditions de vie telles que la profession du patient, la pratique d’activités professionnelles ou sportives à risque, la notion de cortico-sensibilité, l’anxiété du patient et de son entourage [11].

Traitements de première ligne

Les deux modalités thérapeutiques applicables en première ligne sont les corticoïdes et les immunoglobulines par voie intraveineuse (Ig IV). Ces deux traitements ont pour avantage de ne pas préjuger du caractère « aigu » ou « chronique » du PTI. En revanche, leur bénéfice est généralement transitoire dans les formes chroniques.

Corticoïdes

De manière consensuelle, il s’agit du traitement de première ligne. Les corticoïdes sont classiquement administrés sous la forme de prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/j pendant une période de 3 semaines suivie d’une interruption rapide en quelques jours ou quelques semaines. Toute corticothérapie prolongée au-delà de 2 mois doit être proscrite dans la mesure où elle n’influence pas l’histoire naturelle de la maladie et expose alors le patient à la survenue d’effets secondaires potentiellement sévères [11], [31], [33]. Les patients sont en effet souvent cortico-dépendants pour une dose-seuil incompatible avec une corticothérapie au long cours. En cas de rechute après une corticothérapie initiale brève, il faut alors envisager d’autres traitements. Certains proposent d’utiliser la dexaméthasone à fortes doses par voie orale (40 mg/j pendant à 4 jours) [27]. Il n’existe cependant pas de données solides permettant d’affirmer que cette modalité est supérieure au traitement « classique » par la prednisone. Dans les situations d’urgence, on peut également recourir aux bolus de méthylprednisolone à la dose de 15 mg/kg, sans dépasser 1 g, les bolus pouvant être répétés à une à deux reprises [16]. Cela permet d’obtenir une réponse probablement un peu plus rapide (une douzaine d’heures) qu’avec la prednisone mais il a été démontré que les bolus de méthylprednisolone devaient être relayés par un traitement par prednisone pour une durée d’au moins 21 jours sous peine de s’exposer à des rechutes très rapides.

Immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse (Ig IV)

Elles sont remarquablement efficaces, une réponse étant observée chez plus de 80 % des patients. La posologie des Ig IV est de 1 g/kg à renouveler dès le lendemain si le patient est dans une situation d’urgence mettant en jeu le pronostic vital ou fonctionnel. En dehors de ces situations rares, il n’est pas nécessaire de donner une dose supplémentaire d’Ig IV si le syndrome hémorragique diminue et si le nombre de plaquettes augmente. L’absence de réponse dans les 48 à 72 heures, observée dans 40 % des cas justifie en revanche une nouvelle injection de 1 g/kg [13]. L’efficacité est cependant très transitoire, une rechute étant généralement observée dans les 10 à 30 jours. Elles ne doivent donc être utilisées que dans les situations d’urgence et quand l’intensité des signes hémorragiques les justifie. Un effet synergique avec les corticoïdes justifie de les prescrire pendant les 3 semaines suivant la perfusion d’IgIV en l’absence de contre-indication [16].

Le centre de référence des cytopénies auto-immunes a proposé une démarche thérapeutique fondée sur l’utilisation d’un score hémorragique simple en proposant de réserver les IgIV aux patients ayant un score élevé [24] (Tableau S23-P04-C02-II). Lorsque le syndrome hémorragique est faible, la corticothérapie seule garde toute sa place.

Tableau S23-P04-C02-II Score hémorragique proposé par le centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte visant à guider les indications de perfusion d’Ig IV.

Âge

Âge > 65 ans

2

Âge > 75 ans

5

Saignement cutané

Purpura pétéchial localisé (membres)

1

Purpura ecchymotique

2

Purpura pétéchial avec localisations multiples

3

Purpura pétéchial généralisé

3

Purpura ecchymotique généralisé

4

Saignements muqueux

Épistaxis unilatérale

2

Épistaxis bilatérale

3

Bulles hémorragiques spontanées ou gingivorragies spontanées

5

Saignement gastro-intestinal

Saignement digestif sans anémie

4

Saignement digestif avec anémie (perte de plus de 2 g d’hémoglobine) et/ou choc

15

Saignement urinaire

Hématurie macroscopique sans anémie

4

Hématurie macroscopique avec anémie aiguë

10

Saignement du système nerveux central (SNC)

Saignement du SNC ou saignement avec mise en jeu du pronostic vital

15

Les Ig IV sont proposées pour les patients ayant un score hémorragique supérieur à 8. En l’absence de contre-indication, les corticoïdes sont proposés en première intention en cas de score hémorragique ≤ 8.

(Modifié d’après Khellaf M, Michel M, Schaeffer A et al. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica, 2005, 90 : 829-832.)

Traitements de deuxième ligne

Ces traitements s’adressent aux formes persistantes et surtout aux formes chroniques exposant à un risque hémorragique permanent ou potentiellement grave.

Splénectomie

Elle est remarquablement efficace et permet d’obtenir 65 % de guérison [24], et pour certains plus de 90 % si les indications tiennent compte du site de séquestration splénique exclusif des plaquettes radiomarquées à l’111In [8]. Elle expose à des complications infectieuses à germes encapsulés en particulier à Streptoccus pneumoniæ avec un risque de sepsis fulminant pouvant survenir plusieurs décennies après la splénectomie. Le patient doit en être averti et accepter une antibioprophylaxie par pénicilline orale dont la durée n’est pas consensuelle (au moins 2 ans pour la majorité des équipes) et une vaccination contre les germes encapsulés et en particulier le pneumocoque (voir chapitre S04-P02-C12). Les rechutes sont observées dans 15 % des cas et surviennent le plus souvent dans les 2 ans suivant la splénectomie.

Agonistes du récepteur de la thrombopoïétine

La mise en évidence d’un défaut relatif de production médullaire au cours du PTI a conduit à développer des traitements basés sur la stimulation du récepteur de la thrombopoïétine (TPO) [5], [6], [21]. Deux produits disposent actuellement d’une autorisation de mise sur le marché en France. L’eltrombopag est une « petite molécule » non peptidique, active par voie orale, qui agit en stimulant le récepteur de la thrombopoïétine dans sa portion transmembranaire. Le romiplostim est un peptibody qui associe un fragment Fc d’origine humaine couplé à la molécule physiologiquement active par fixation à la portion extramembranaire du récepteur. Il est administré par injection sous-cutanée hebdomadaire.

L’efficacité remarquable de ces deux médicaments a été prouvée par des essais prospectifs randomisés conduits de manière rigoureuse. Plus de 70 % des patients répondent au traitement et une réponse soutenue est observée dans plus 50 % des cas. La tolérance à court et moyen termes est excellente. Il faut néanmoins souligner que ces traitements sont dans la plupart des cas purement suspensifs, l’arrêt du traitement s’accompagnant d’une rechute très rapide du PTI dans la grande majorité des cas. Il existe également des interrogations sur la tolérance à très long terme de ces stimulants de la mégacaryocytopoïèse, notamment en raison d’un risque théorique de dépôts réticuliniques médullaires voire de myélofibrose [10], [25]. Ils sont contre-indiqués en cours de grossesse. Leur coût important est également un frein à leur large utilisation.

Anticorps anti-CD20

La physiopathologie du PTI est dominée par une auto-immunisation à médiation humorale, où les lymphocytes B jouent donc un rôle important [15]. L’utilisation d’anticorps anti-CD20 qui ciblent spécifiquement la lignée lymphocytaire B apparaît donc comme un traitement logique. Le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20, est utilisé dans cette indication depuis plus de 10 ans. Une réponse est observée chez 60 % des patients et la tolérance à court et moyen termes apparaît acceptable [3], [4]. Une rechute est cependant souvent observée, parfois après un délai de plus de 2 ans alors même que la repopulation B a lieu dans les 6 à 12 mois suivant l’administration du rituximab. La réponse à long terme paraît donc modeste avec seulement un peu plus de 20 % de réponses persistantes à 5 ans [30]. Le profil de réponse pourrait être meilleur lorsque le produit est administré chez des sujets jeunes atteints d’un PTI ayant une durée d’évolution courte. Cela conduit de nombreuses équipes à proposer le rituximab avant la splénectomie avec l’espoir d’éviter le recours à la chirurgie chez plus de 30 % des patients.

Dapsone

Il s’agit d’une sulfone dont l’indication princeps est le traitement de la lèpre. Son intérêt au cours du PTI a été découvert de manière fortuite il y a une vingtaine d’années. Son mode d’action est mal compris. Ce médicament procure une réponse habituellement dans les 2 à 4 semaines chez 30 % des patients [9], [14]. Il est formellement contre-indiqué en cas de déficit en G-6-PD (voir chapitre S04-P04-C03). Il engendre habituellement une hémolyse peu sévère se traduisant par une diminution modérée et transitoire de l’hémoglobine. Il expose à un risque d’accident cutané d’hypersensibilité qui survient toujours en début de traitement et dont la fréquence est évaluée à 7 % des cas. Le patient doit être averti de cet effet secondaire potentiellement grave et interrompre immédiatement le traitement devant le moindre signe cutané. En cas de réponse au traitement, son maintien paraît nécessaire sur le long terme, une rechute étant souvent observée à l’arrêt.

Danazol

Il s’agit d’un androgène faible utilisé pour ses propriétés anti-œstrogéniques. L’efficacité au cours du PTI est probablement voisine de celle de la dapsone [26]. Il expose à des accidents hépatiques, thrombotiques et entraîne une virilisation qui peut être inesthétique et qui rend son utilisation difficile, en particulier chez les femmes jeunes. Il devra également être utilisé avec prudence chez l’homme âgé en raison du risque de développement d’un cancer la prostate latent.

Immunosuppresseurs

L’azathioprine, la vinblastine, la ciclosporine, le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil sont les principaux immunosuppresseurs utilisés au cours du PTI. Le développement de nouveaux traitements mieux tolérés tels que le rituximab ou les agonistes récepteurs de la thrombopoïétine a diminué les indications de ces traitements qui, pour de nombreuses équipes, sont désormais réservés aux échecs de la splénectomie et des traitements précédents.

Conduite des traitements

Rappelons que les indications thérapeutiques sont conditionnées par l’importance du syndrome hémorragique ou du risque de saignement grave et non par le nombre de plaquettes. Le centre de référence des cytopénies auto-immunes de l’adulte propose l’utilisation d’un score hémorragique pour guider les indications.

Situations d’urgence

Les cas d’urgence vitale ou exposant à un risque fonctionnel immédiat (hémorragie cérébroméningée, saignement important avec déglobulisation et ou retentissement hémodynamique), il s’agit d’une des très rares situations au cours desquelles il est légitime de transfuser des plaquettes. Ces transfusions devront être répétées au cours du nycthémère et associées à une perfusion d’immunoglobulines à la dose de 1 g/kg à J1 à renouveler à J2 et aux corticoïdes administrés initialement sous la forme de bolus de méthylprednisolone avec un relais par la prednisone. Selon la gravité la situation, on peut également proposer une injection de vinblastine à la dose de 4 mg/m2 sans dépasser 7 mg. Des injections de facteur VII activé peuvent également être indiquées. L’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine pourra être discutée au cas par cas. Dans les exceptionnelles formes réfractaires aux lignes thérapeutiques précédentes, une splénectomie en urgence est envisageable.

En dehors des très rares situations d’urgence vitale, les indications thérapeutiques sont fondées sur l’utilisation du score hémorragique évoqué précédemment en proposant une perfusion d’immunoglobulines associée à la prednisone si le score est élevé (> 8) ou des corticoïdes seuls lorsque le score est plus faible.

PTI persistant après un traitement de première ligne

Il est recommandé d’attendre au moins un an avant de discuter la réalisation d’une splénectomie [11], [29], [32], [33]. La stratégie thérapeutique au cours du PTI persistant après échec d’un traitement de première ligne devra alors être discutée au cas par cas. Si le nombre de plaquettes est supérieur à 30 G/l, une abstention thérapeutique est légitime. Au-dessous de ce seuil, on peut tenter une nouvelle cure courte de corticoïdes. En cas de rechutes rapprochées après l’administration de corticoïdes ou en cas d’absence de réponse, un traitement de deuxième ligne tel que la dapsone ou le danazol peut être proposé. La majorité des équipes recourent rapidement à un traitement par le rituximab. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine peuvent également trouver ici une place comme traitement d’attente avant de d’envisager une splénectomie.

PTI chronique

La splénectomie est en théorie indiquée. Elle est aujourd’hui effectuée par voie laparoscopique. La crainte légitime de négliger une rate accessoire, source d’échec tardif, s’est estompée au fil du temps. Même si le volume de la rate est toujours normal au cours du PTI, le malade devra être averti qu’en cas de difficulté opératoire une conversion est parfois nécessaire. Avec le développement de nouveaux traitements, les cliniciens et les patients sont en majorité peu enclins à envisager cette intervention d’emblée. De même, chez un patient dont les épreuves isotopiques montrent une destruction des plaquettes purement hépatiques, la probabilité de réponse à la splénectomie devient alors faible, ce qui conduit certaines équipes à proposer alors un traitement par agonistes du récepteur de la thrombopoïétine, mais en rappelant que les indications de l’AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne réservent en théorie ce traitement aux patients en échec de splénectomie ou chez lesquels la splénectomie est contre-indiquée. Il n’existe donc clairement pas de consensus sur la place respective de la splénectomie, du rituximab et des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine dans cette situation, ce qui a conduit un groupe d’experts à proposer un arbre de décision prenant en compte l’existence de co-morbidités, le souhait du patient, la restriction éventuelle de prescription de certaines molécules par les autorisations de santé de certains pays [11].

PTI et grossesse

Le PTI peut être révélé par la grossesse. La grossesse en elle-même aggrave un PTI préexistant chez un tiers des patientes, habituellement entre les deuxième et troisième trimestres mais il faut souligner que les accidents hémorragiques sont rares et la majorité des patientes reviennent à leur statut antérieur dans les 6 mois suivant l’accouchement [20]. Pendant toute la période embryofœtale, le risque de complications hémorragiques chez le fœtus est considéré comme nul et le risque hémorragique chez la mère n’est pas majoré par rapport à celui observé en dehors de la grossesse. Les indications thérapeutiques à distance de l’accouchement rejoignent donc celles observées en dehors de la grossesse et il n’est donc pas nécessaire de traiter une patiente ayant un nombre de plaquettes voisin de 30 G/l. Rappelons que la grossesse contre-indique l’utilisation des analogues de la thrombopoïétine, du danazol, de la plupart des immunosuppresseurs sauf l’azathioprine et la ciclosporine dont l’utilisation chez la femme enceinte n’a pas révélé à ce jour de risque spécifique. Au moment de l’accouchement, il est en revanche nécessaire que la mère ait un nombre de plaquettes supérieur à 50 G/l afin de limiter le risque de complications hémorragiques. Il peut donc être indiqué d’administrer une courte cure de corticoïdes, voire des immunoglobulines en cas de cortico-résistance pour préparer la mère à l’accouchement. Ces traitements n’ont aucune influence sur le risque et l’importance de la thrombopénie fœtale ou néonatale. Le choix entre la voie basse et une césarienne dépend des conditions obstétricales, et non de la présence ou de l’importance de la thrombopénie. Si la mère souhaite une rachianesthésie, le seuil de plaquettes exigé est de 75 G/l.

Le risque de thrombopénie néonatale est évalué à moins de 10 % mais il est d’autant plus élevé que la mère a été splénectomisée et que le PTI n’est pas contrôlé au moment de la grossesse. Il n’existe pas de relation entre la sévérité de la thrombopénie néonatale et les valeurs plaquettaires observées chez la mère. Cette thrombopénie néonatale liée au transfert passif des auto-anticorps de la mère à l’enfant est généralement présente dès la naissance mais peut occasionnellement survenir au bout de quelques jours, ce qui justifie un contrôle systématique du nombre de plaquettes chez le nouveau-né à la naissance par une numération au cordon et 3 à 5 jours plus tard. Cette thrombopénie est toujours transitoire mais peut parfois durer plusieurs semaines. Lorsqu’elle est inférieure à 20 G/l, il existe un consensus pour proposer une perfusion d’Ig IV et des transfusions de plaquettes, qu’il faut parfois renouveler à plusieurs reprises.

PTI et maladies associées

Lupus érythémateux systémique

Une thrombopénie est fréquente au cours du lupus systémique mais elle est habituellement modérée, n’étant inférieure à 50 G/l que dans 5 % des cas [36]. Elle peut être associée à une anémie hémolytique à auto-anticorps chauds ou une neutropénie et constitue alors un syndrome d’Evans. Les modalités thérapeutiques sont proches de celles utilisées au cours du PTI primaire mais, dans cette situation, le maintien d’un traitement par prednisone à faible dose en association avec l’hydroxychloroquine est souvent efficace ce qui est rarement le cas au cours du PTI primaire [19]. Un traitement par rituximab peut être envisagé en cas d’échec. La splénectomie est également une option thérapeutique mais a été accusée de favoriser la survenue de vascularite lupique et doit probablement être proposée après échec des traitements précédents. On ne dispose que de très peu de données sur la place des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine dans cette indication et il faut souligner qu’en présence d’anticorps antiphospholipides, l’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine doit être mûrement réfléchie en raison du risque probable, dans ce contexte, de favoriser une thrombose.

Infection par le VIH

Une thrombopénie immunologique peut être observée en cours de l’infection par le VIH, le plus souvent à un stade précoce de l’évolution de l’infection alors que le patient est encore peu immunodéprimé [7]. À ce titre, une sérologie VIH doit être systématiquement vérifiée en cas de PTI. La thrombopénie immunologique du VIH est liée à un phénomène de mimétisme moléculaire, certains anticorps dirigés contre les protéines d’enveloppe du virus reconnaissant des épitopes exprimés par les glycoprotéines plaquettaires en particulier la GPIIB/IIIA. La plupart des traitements utilisés au cours du PTI primaire sont efficaces au cours des thrombopénies immunologiques liées au VIH mais, dans cette situation, les traitements de première ligne reposent sur les traitements antiviraux spécifiques du VIH.

Infection par le VHC

Les liens entre PTI et infection par le virus de l’hépatite C (VHC) sont ténus, la cause la plus fréquente de thrombopénie au cours d’infection par le VHC étant la fibrose hépatique [1]. Il semble néanmoins exister des observations indiscutables de thrombopénie immunologique au cours de l’infection par le VHC [7]. Dans cette situation, un traitement éradicateur antiviral est licite. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine et, en particulier, l’eltrombopag peuvent trouver leur place en soulignant néanmoins, dans ce contexte, le risque de survenue d’une thrombose portale [2].

Déficit immunitaire commun variable

La survenue d’une maladie auto-immune, et en particulier d’une cytopénie auto-immune, est une complication fréquente des déficits immunitaires communs variables [28]. À ce titre, la règle est de faire systématiquement un dosage des immunoglobulines au diagnostic de PTI et ne pas oublier que le déficit immunitaire commun variable peut parfois être précédé par l’installation d’un PTI. Dans cette situation, le recours à la splénectomie devra, dans la mesure du possible, être évité en raison du risque probablement majoré de survenue d’infections graves à germes encapsulés. Des données rétrospectives suggèrent que le rituximab est très efficace dans ce contexte mais avec une majoration possible des risques infectieux, ce qui justifie d’instituer systématiquement un traitement par injections mensuelles d’Ig IV à dose substitutive si ces dernières n’avaient pas été jusque-là justifiées par la survenue d’infections récidivantes [12]. L’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine est probablement intéressante dans ce contexte, mais elle n’a jamais été rapportée.

Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles

Paquita Nurden, Cécile Lavenu-Bombled et Marie Dreyfus

Les thrombopénies et les thrombopathies constitutionnelles sont des affections rares, marquées par un déficit quantitatif (thrombopénies) ou qualitatif (thrombopathies) des plaquettes sanguines. Ces états sont actuellement mieux identifiés grâce à une meilleure connaissance des constituants plaquettaires et de la mégacaryocytopoïèse. Ils se traduisent par un syndrome hémorragique cutanéomuqueux d’intensité variable, sans parallélisme avec l’importance de la thrombopénie, isolé ou associé à des anomalies touchant différents organes. Ces affections présentent une grande diversité clinique et biologique, qu’il importe de détecter et de caractériser de façon à assurer une prise en charge optimale [50].

Physiopathologie

Les plaquettes sanguines sont des cellules anucléées produites à partir de la fragmentation du cytoplasme des mégacaryocytes, cellules polyploïdes qui se différencient dans la moelle osseuse à partir des cellules souches hématopoïétiques (voir chapitre S04-P02-C10). Les plaquettes jouent un rôle majeur dans l’hémostase en adhérant aux sites de lésion des parois vasculaires, en s’agrégeant pour former le clou plaquettaire, aboutissant à l’arrêt du saignement et en interagissant avec les facteurs plasmatiques de la coagulation pour consolider l’hémo-stase. Un rôle beaucoup plus vaste des plaquettes est maintenant reconnu, en particulier leur participation aux phénomènes inflammatoires, immunologiques, mais aussi à la réparation tissulaire.

Les anomalies des structures plaquettaires à l’origine des thrombopénies ou de thrombopathies constitutionnelles concernent principalement les récepteurs membranaires, les organelles intraplaquettaires, des éléments du cytosquelette et des facteurs de transcription intervenant dans la mégacaryocytopoïèse. Les nouvelles connaissances sur la mégacaryocytopoïèse ont permis de préciser les processus de différenciation, de maturation, de migration des mégacaryocytes de la niche ostéoblastique où se déroulent ces différentes étapes, vers les sinus vasculaires médullaires (niche vasculaire), où les proplaquettes sont libérées et achèvent leur maturation dans la circulation. Les gènes impliqués dans la survenue de troubles plaquettaires sont régulièrement identifiés. Les outils que constituent la génomique, la protéomique, les cultures mégacaryocytaires facilitent l’identification de défauts moléculaires pouvant être à l’origine d’anomalies plaquettaires isolées ou entrant dans le cadre de syndromes plus larges associant l’atteinte d’autres organes [37], [40].

Le diagnostic et la prise en charge des patients souffrant de thrombopénies ou de thrombopathies constitutionnelles sont organisés en France depuis 2005 sous forme d’un réseau dans le cadre du plan national maladies rares. Ce réseau est coordonné par un centre de référence et regroupe des centres de compétence assurant un maillage du territoire afin que les patients suspects ou atteints de ces troubles puissent bénéficier d’une prise en charge de qualité à proximité de leur domicile (www.maladies-plaquettes.org).

Manifestations cliniques

Leur expression commune est un syndrome hémorragique spontané variable, parfois majeur comme dans les formes les plus sévères de maladie de Glanzmann [43], ou mineur voire absent même en cas de traumatisme, notamment dans certaines macrothrombocytopénies [49]. Dans les formes avec thrombopénie, la sévérité n’est pas strictement parallèle à l’importance de la baisse des plaquettes du fait de la présence de plaquettes géantes, exprimant des capacités fonctionnelles relativement compensées. En présence d’anomalies fonctionnelles, le syndrome hémorragique peut être significatif quel que soit le taux de plaquettes. Afin de mieux détecter et préciser le syndrome hémorragique chez un sujet donné, plusieurs scores cliniques sont à présent utilisés [47]. Ils doivent être évalués même s’ils sont à l’origine conçus pour évaluer le syndrome hémorragique de patients présentant une maladie de von Willebrand. Un score hémorragique est plus particulièrement destiné aux enfants [52].

Les ecchymoses sont extrêmement fréquentes et se caractérisent par leur taille, leurs localisations multiples et leur association fréquente à des hématomes sous-cutanés.

Les hémorragies muqueuses sont polymorphes :

– les épistaxis surviennent dès le plus jeune âge, quelquefois dès la naissance, et sont particulières par leur abondance, leur caractère bilatéral et leur durée prolongée. Elles conduisent souvent à une consultation au service des urgences où elles ne cèdent généralement qu’à un méchage, engendrant parfois par leur importance une anémie aiguë justifiant une hospitalisation ;

– les gingivorragies sont également fréquentes, pouvant être spontanées ou provoquées par des plaies mineures ;

– les saignements gynécologiques sont souvent les premiers signes cliniques révélant chez la femme un trouble d’hémostase primaire, les premières règles peuvent nécessiter une hospitalisation. Une telle précocité des saignements dès la puberté est un important repère diagnostique dans le cadre de l’exploration d’un trouble d’hémo-stase. L’accouchement expose au risque d’hémorragies du post-partum qui peuvent être très sévères. Ce risque est toutefois réduit lorsque la maladie plaquettaire est préalablement connue par la mise en place de mesures préventives incluant éventuellement des transfusions plaquettaires ;

– les hémorragies digestives, cérébroméningées et les hématuries sont moins fréquentes mais peuvent être redoutables. Les saignements de section sont immédiats, survenant en per ou post-opératoire immédiat et nécessitent des procédures d’hémostase locale immédiates. Les circoncisions rituelles et les extractions dentaires sont des circonstances révélatrices fréquentes pour lesquelles des procédures de prévention peuvent être envisagées en cas d’antécédent familial ou personnel connu.

Diagnostic

Le diagnostic d’anomalie plaquettaire constitutionnelle n’est que rarement évoqué d’emblée devant un saignement cutanéomuqueux ou une thrombopénie [48]. Plus souvent, c’est à la suite d’un premier diag-nostic erroné ou d’un échec de traitement qu’apparaît la nécessité d’une exploration diagnostique méthodique et approfondie. La conduite du diagnostic devant une thrombopénie est détaillée au chapitre S04-P02-C10.

Des saignements cutanéomuqueux sans thrombopénie évoquent principalement un trouble d’hémostase primaire, et notamment une maladie de von Willebrand, qui constitue la première cause de maladie hémorragique constitutionnelle (voir chapitre S04-P04-C03). Les analyses visant à rechercher une anomalie du facteur Willebrand peuvent être effectuées par la plupart des laboratoires des centres hospitaliers universitaires. Ce diagnostic écarté, l’interrogatoire est primordial pour reconnaître l’origine acquise ou congénitale du syndrome hémorragique.

Plusieurs situations évoquent la possibilité d’un trouble plaquettaire constitutionnel [49], [50] :

– une thrombopénie de découverte fortuite sans signes hémorragiques, associée à des plaquettes de taille plus grande ou au contraire très réduite ;

– un syndrome hémorragique chronique ou un saignement anormal après traumatisme ou chirurgie, non expliqué par une maladie associée, par une anomalie de la coagulation ou du facteur Willebrand ;

– la chronicité de la thrombopénie, définie chez l’adulte comme d’une durée de plus d’un an, et plus de 3 mois chez le nouveau-né ;

– une thrombopénie syndromique, associée à une surdité, cataracte, néphropathie, anomalies du squelette (radius et synostose radio-ulnaire) ;

– le caractère familial du syndrome hémorragique et/ou de la thrombopénie ou la notion d’une consanguinité.

En dehors de la période néonatale, le diagnostic le plus difficile à exclure est le purpura thrombopénique auto-immun (voir plus haut) et encore trop souvent, c’est l’inefficacité des traitements utilisés dans cette maladie qui oriente vers une thrombopénie congénitale. Ce piège diagnostique est bien connu des spécialistes en hématologie et en hémostase.

En pratique, la conduite du diagnostic est menée en fonction de l’intensité du syndrome hémorragique qui conditionne le type de prise en charge immédiat, avec hospitalisation si le syndrome hémorragique est important et induit un risque vital ou fonctionnel immédiat, ou avec prescription ambulatoire d’examens dans les autres cas. Les explorations initiales, à la portée d’un laboratoire d’analyses médicales de proximité, s’avèrent rapidement insuffisantes et débouchent sur le recours à des examens spécialisés impliquant des laboratoires hospitaliers et parfois des laboratoires de recherche.

Le diagnostic d’une thrombopénie et d’une thrombopathie constitutionnelles est orienté par plusieurs critères, dont les plus accessibles sont l’aspect morphologique et la taille élevée ou réduite des plaquettes (Figure S4-P4-C2-1). Ces critères sont évalués par l’examen cytologique du frottis sanguin. La taille des plaquettes peut aussi être analysée par la mesure du volume plaquettaire moyen qui doit être interprété en fonction des normes de chaque automate, en sachant que les automates utilisant une mesure par impédance sont peu performants pour reconnaître les grosses plaquettes, ce qui conduit aussi à une possible sous-estimation de leur nombre [46]. Avec des appareils performants, un volume plaquettaire moyen supérieur à 50 % de la médiane de la norme permettrait de différencier une thrombopénie constitutionnelle d’une thrombopénie immunologique [48]. Compte tenu de ces difficultés quantitatives et de l’hétérogénéité des méthodes de mesure, il est important que le spécialiste précise s’il s’agit de plaquettes de taille normale ou de plaquettes de petite ou de grande taille, quelle que soit la méthode utilisée (volume plaquettaire moyen, frottis, microscopie électronique).

Fig_04-04-02_01
Fig_04-04-02_01

Plaquettes examinées par différentes techniques. ac) Lame de sang colorée par du May-Grunwald-Giemsa. Les plaquettes sont les plus petits éléments, au cytoplasme dense du fait de la richesse de leurs granules en protéines. Plaquettes de taille normale (a), plaquettes anormalement grandes (b), plaquette géante atteignant la dimension d’un globule rouge (c). d et e) Plaquettes analysées par microscopie électronique à balayage (en 3 dimensions). d) Les plaquettes ne sont pas activées, apparaissant comme des disques aplatis. e) Les plaquettes sont activées, formant des pseudo-podes et se regroupant en agrégats. f et g) Plaquettes examinées en microscopie électronique à transmission (en coupes). f) Une plaquette non activée avec ses organites cytoplasmiques : mitochondries, granules, anneau de microtubules à la périphérie sous la membrane plasmique. g) Les plaquettes sont agrégées, les membranes plaquettaires deviennent jointives, les granules sont rassemblés au centre de la plaquette, précédant l’expulsion de leur contenu. L’agrégation est un phénomène crucial de la fonction plaquettaire, dépendant de protéines plasmatiques d’adhérence qui forment des ponts entre les plaquettes en se fixant sur les récepteurs présents à leur membrane (GPIb-IX-V, αIIbβ3). Ces phénomènes sont étudiés par des techniques de cytométrie en flux (voir chapitre S04-P01-C03) et de lumino-agrégométrie (voir chapitre S04-P04-C01).

Le diagnostic d’anomalie plaquettaire constitutionnelle nécessite habituellement le recours à des consultations et investigations réservées à des centres spécialisés (réseau des centres de références ou de compétences ou laboratoires associés à ces centres). Ces examens spécialisés incluent les analyses d’agrégation plaquettaire (voir chapitre S04-P04-C01), de cytométrie en flux (voir chapitre S04-P01-C03), d’études spécifiques de constituants plaquettaires, de Western-blot, de recherches d’anticorps antiplaquettes par des techniques de MAIPA (monoclonal antibody immobilization of platelet antigens), des analyses en immunofluorescence et en microscopie électronique, et de prélèvements pour analyse génétique [38].

Thrombopénies constitutionnelles

Les formes décrites à ce jour sont rassemblées selon la taille des plaquettes dans les Tableaux S04-P04-C02-III et S04-P04-C02-IV. Parmi ces entités, la MYH9 related-disease (MYH9 R-D) justifie une description détaillée.

Tableau S04-P04-C02-IV Thrombopénies héréditaires avec des plaquettes de taille normale ou réduite.

Groupe d’anomalies

Nom du syndrome

Thrombopénie

 

Morphologie

Fonction plaquettaire

Phénotype associé

Anomalies et analyses biologiques

Défaut génétique et mode de transmission

Association avec des anomalies du squelette

TAR

Modérée

 

Normalisation possible

Anormale

Absence ou anomalie du radius

 

Malformations cardiaque et rénale

Diminution de la protéine Y14

RBM8 (1q21.1)

 

Délétion d’un allèle et SNP sur l’autre

 

AR

Synostose radio-ulnaire

Modérée

Anomalies de pronation/supination

Amégacaryocytopoïèse

HOXA11 (7p15-14)

 

AD

Facteur de transcription

FPD/AML1

 

RUNX1

Modérée

 

Anisocytose

Anormale

 

Aspirine-like

Évolution vers syndrome hématologique malin

PCK-θ anormal

RUNX1 (21q22.3)

 

AD

Protéine en association à des molécules du signalling

ANKRD26 R-T

Modérée

Anormale

Évolution possible vers une leucémie myéloïde

Diminution du nombre de granules α

 

TPO élevé

ANKRD26 (10p.12)

 

AD

Anomalie du récepteur MPL

Amégacaryocytose congenital (CAMT)

Très sévère

Normale

Évolution vers aplasie possible

TPO élevé

 

Diminution du nombre de mégacaryocytes

MPL (1p34)

 

AD

Cytosquelette

Syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

Modérée ou sévère

 

Petites plaquettes

Anomalie de l’agrégation

 

Sécrétion réduite

Dysimmunité cellulaire et humorale sévère

 

Syndrome auto-immun

Diminution de la protéine WAS

 

Diminution des granules denses

 

Production plaquettaire anormale

WAS (Xp11.23)

 

Lié à l’X

XLT

Modérée

 

Petites plaquettes discoïdes

Anomalie
de l’agrégation

 

Sécrétion réduite

Diminution de la protéine WAS

 

Diminution des granules denses

 

Production plaquettaire anormale

WAS (Xp11.23)

 

Liée à l’X

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; SNP : single nucleotide polymorphism ; TAR : thrombopénie avec aplasie radiale ; TPO : thrombopoïétine.

Tableau S04-P04-C02-III Thrombopénies héréditaires avec des plaquettes de grande taille.

Groupe d’anomalies

Nom du syndrome

Thrombopénie

 

Morphologie

Fonction plaquettaire

Phénotype associé

Anomalies biologiques

Défaut génétique et mode de transmission

Anomalie interaction GPIb-IX-V/vWF (adhérence plaquettaire)

Syndrome de Bernard-Soulier

Modérée ou sévère

 

Plaquettes géantes

Défaut d’adhérence au vWF

Syndrome de DiGeorge possible

Anomalies de la production plaquettaire et de l’agglutination à la ristocétine

GPIBA (17p13)

 

GPIBB (22q11)

 

GP9 (3q21)

 

AR

Pseudo-von Willebrand

Modérée

 

Présence de plaquettes de grande taille

Augmentation interaction vWF/GPIb

 

Anormalement élevée

GPIb anormalement occupée

 

Perte des multimères de haut poids moléculaire du vWF plasmatique

GPIBA (17p13)

 

AD

Maladie de von Willebrand de type 2B

Variable

 

Plaquettes α de grande taille, parfois géantes, souvent agglutinées

Augmentation interaction vWF/GPIb des plaquettes des vaisseaux

vWF anormal.

 

Perte des multimères de haut poids moléculaire du vWF plasmatique

Exon 28 de VWF (12p13.3)

 

AD

Syndrome de Bernard-Soulier hétérozygote

Modérée

 

Présence de plaquettes de grande taille

Normale ou peu modifiée

Anomalie modérée de la production plaquettaire

GPIBA (17p13)

 

AD

Anomalies de facteurs de transcription

GATA-1

Modérée ou sévère

 

Plaquettes de grande taille

 

Parfois déficit en granules

Anomalies de l’agrégation au collagène occasionnelles

Dysérythropoïèse

 

Anémie

 

β-Thalassémie-like

Diminution de GPIb-IX et des granules α

GATA-1 (Xp11)

 

Lié à l’X

Paris-Trousseau

Modérée avec granules géants fusionnés

Retard psychomoteur

 

Dysmorphie faciale

 

Malformations cardiaques

Mégacaryocytes immatures prédominants

FLI1 (11q23.3)

 

Microdélétion

 

AD

GFI1B

Modérée

 

Plaquettes de grande taille

Anomalies de l’agrégation variables

Dysérythropoïèse

 

Anémie

Diminution possible de GPIb-IX et des granules α

GFI1B (9q34)

 

AD

Déficit en granules α

Syndrome des plaquettes grises (GPS)

Modérée avec plaquettes de grande taille déficientes en granules α

Agrégation variable

Myélofibrose

 

Splénomégalie

Déficit occasionnel en GPVI

 

Vitamine B12 parfois élevée

 

Absence de granules α

NBEAL2 (3p21)

 

AR

Syndrome Québec

Modérée ou absente

 

Anisocytose plaquettaire

Réponse anormale à l’adrénaline

Fibrinolyse excessive

Dégradation protéolytique des protéines des granules α

PLAU (10q24)

 

Duplication

 

AD

Anomalies du cytosquelette

MYH9-RD

Modérée ou sévère.

 

Présence de plaquettes géantes

Anomalies de la distribution de la myosine IIA

 

Agrégation plaquettaire normale

Surdité

 

Cataracte

 

Pathologie rénale

Présence de corps de Döhle dans les leucocytes

MYH9 (22q12-13)

 

AD

Filaminopathie

Modérée ou sévère.

 

Hétérogénéité de taille et de répartition des granules

Formation anormale des thrombi

Neurologique

 

Gastro-intestinal

 

Cardiologique

 

Oto-palato-digital

Distribution anormale de filamine A dans les plaquettes

 

Défaut de sécrétion

FLNA (Xq28)

 

Lié à l’X

Tubuline β1

Modérée

 

Présence de plaquettes rondes de grande taille

Agrégation normale

Microtubules diminués

TBB1 (6p21.3)

 

AD

α-Actinine

Modérée

 

Présence de plaquettes de grande taille

Agrégation normale

ACTN1 (14q22)

 

AD

Déficit partiel en αIIbβ3

Thrombopénie liée à αIIb ou β3

Modérée

 

Présence de grandes plaquettes

Variabilité de l’agrégation

Anomalies de la production plaquettaire

 

Diminution de αIIbβ3

ITGA2B

 

ITGB3 (17q21.32)

 

AD ou AR

Désordre métabolique lipidique

Hyperabsorption

 

Déficit du métabolisme des stérols

Macrothrombo-cytopénie se -développant après la naissance

Variabilité de l’agrégation

Ischémie coronarienne et athérosclérose précoces

Augmentation des stérols végétaux

 

Hypercholestérolémie

ABCG5 ou ABCG8 (2p21)

 

AR

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif ; vWF : facteur Willebrand.

Syndrome MYH9 R-D

C’est la plus fréquente des macrothrombocytopénies. Les mutations d’un gène unique MYH9 situé sur le chromosome 22 en 22q11-q13 codant la chaîne lourde de la myosine non musculaire IIA sont responsables de ce syndrome identifié par le passé sous quatre -dénominations différentes (anomalie de May-Hegglin, syndrome de Sebastian, syndrome de Fechtner et syndrome d’Epstein) [44]. Ce syndrome est caractérisé par une hétérogénéité phénotypique. Les atteintes hématologiques peuvent être associées à des manifestations extrahématologiques diverses : surdité neurosensorielle de perception, atteinte rénale de type sclérose glomérulaire segmentaire et focale, cataracte. Le syndrome hémorragique, modéré le plus souvent, peut être plus rarement sévère. Dans la cohorte étudiée par le réseau national français, le diagnostic de MYH9 R-D est porté pendant l’enfance dans 70,3 % des cas, plus précocement que dans les études précédentes, témoignant d’une meilleure connaissance de ces affections [58]. Dans la majorité des cas, le diagnostic est initié à l’occasion d’études biologiques systématiques effectuées lors de bilans préchirurgicaux, ou au cours d’épisodes infectieux. Toutefois dans 29,7 % des cas de cette étude, le syndrome a été reconnu en raison des saignements mineurs ou plus importants. L’intensité du syndrome hémorragique dépend de l’importance de la thrombopénie. Le taux de plaquettes est le plus souvent compris entre 10 et 100 × 109/l. Les plaquettes les plus volumineuses, mal détectées par la plupart des automates d’hématologie, échappent ainsi aux comptages.

La transmission de ce syndrome se fait sur le mode autosomal dominant. Les mutations, le plus souvent de type faux sens, affectant le gène MYH9 sont dispersées tout au long de ses 41 exons. Les études comparant génotype et phénotype suggèrent que la présence d’anomalies exclusivement hématologiques correspond préférentiellement aux mutations se situant entre l’exon 21 et le dernier exon (queue de la myosine IIA), alors que les mutations se situant entre le premier et le vingt et unième exon (portion globulaire de la molécule contenant les domaines moteurs possédant l’activité ATPase et le site de fixation de l’actine) sont plus fréquemment associés à des anomalies extrahématologiques.

Autres thrombopénies héréditaires

On a coutume de distinguer les thrombopénies avec volume plaquettaire élevé, normal ou plus rarement réduit. Le nombre de gènes identifiés comme responsables de ces thrombopénies augmente chaque année. Les constituants plaquettaires défectueux se situent au niveau du cytosquelette [45], ou du complexe de glycoprotéines (GP) Ib-IX-V et les protéines de liaison au cytosquelette [53]. La diminution de production de plaquettes résulte d’anomalies de la mégacaryocytopoïèse avec formation de proplaquettes anormales.

La formation de plaquettes de petite taille résulte de mutations du gène WAS responsables du syndrome de Wiskott-Aldrich associant déficit immunitaire majeur et thrombopénie ou du syndrome X-LT (X-linked thrombocytopenia) responsable de thrombopénie isolée revêtant un caractère beaucoup moins grave, mais pouvant toutefois se compliquer secondairement de manifestations auto-immunes ou de cancers [39]. Les mutations de gènes codant des facteurs de transcription sont à l’origine de syndromes affectant plusieurs lignées, anomalies érythrocytaires et de la lignée mégacaryocyto-plaquettaires par exemple. Il faut également retenir que des thrombopénies comme AML-1/RUNX1, sans caractère de gravité initial, sont importantes à identifier à cause de leur évolution possible vers des hémopathies malignes. Les différentes thrombopénies constitutionnelles sont regroupées, selon la taille des plaquettes, dans les Tableaux S04-P04-C02-III et S04-P04-C02-IV [40], [49], [50], [56].

Maladie de Bernard-Soulier

Décrite en 1948 par Jean Bernard et Jean-Pierre Soulier chez une fillette de 4 ans, cette affection a la particularité d’associer macrothrombocytopénie et anomalies fonctionnelles des plaquettes [37]. Il résulte d’un déficit du complexe GPIb-IX-V qui constitue le récepteur plaquettaire de l’adhésivité au facteur Willebrand. Les plaquettes, en nombre réduit, sont anormalement grandes, géantes et rondes et n’adhèrent pas au facteur Willebrand. Ce défaut se traduit in vivo par une absence d’adhésion des plaquettes aux structures sous-endothéliales et in vitro par une absence isolée d’agrégation à la ristocétine. L’anomalie génétique se situe sur les gènes codant la GPIbα, la GBIbβ ou la GPIX. La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que l’anomalie génétique doit s’exprimer à l’état homozygote ou d’hétérozygotie composite pour qu’elle soit exprimée. Néanmoins certaines de ces mutations exprimées sous forme hétérozygote ont été reconnues depuis quelques années comme responsables de thrombopénies modérées avec une population de grosses plaquettes.

Le syndrome hémorragique est le plus souvent très sévère et débute généralement dès la petite enfance. La thrombopénie est le signe hématologique reconnu d’emblée, pouvant orienter ainsi le diagnostic vers celui d’une thrombopénie acquise, ce qui a conduit dans le passé à des faux diagnostics de thrombopénie immunologique, et à d’inefficaces et regrettables splénectomies. La grossesse est souvent marquée par d’abondantes hémorragies du post-partum nécessitant de recourir à des transfusions. Une allo-immunisation dirigée contre le complexe GPIb-IX-V constitue un risque majeur d’inefficacité transfusionnelle plaquettaire [60] et, en cas de grossesse, de thrombopénie fœtale parfois responsable de décès in utero ou néonatal [55].

Thrombopathies constitutionnelles

Les différentes formes décrites à ce jour sont rassemblées dans le Tableau S04-P04-C02-V.

Tableau S04-P04-C02-V Thrombopathies héréditaires.

Groupe d’anomalies

Nom du syndrome

Type de déficit

Fonction plaquettaire

Phénotype associé

Examens biologiques pertinents

Défaut génétique et mode de transmission

Anomalies de l’agrégation plaquettaire

Thrombasthénie de Glanzmann

Déficit quantitatif ou qualitatif en αIIbβ3

Agrégation à l’ADP absente

 

Agglutination à la ristocétine présente

Agrégation plaquettaire

 

Rétraction du caillot

 

Quantification du récepteur αIIbβ3

 

Biologie moléculaire

ITGA2B

 

ITGB3 (17q21.31/32)

 

AR

Anomalies du récepteur plaquettaire

Déficit en GPVI

Déficit d’un récepteur du collagène

Agrégation faible ou absente avec collagène, convulxine, CRP

Agrégation plaquettaire

 

Quantification du récepteur GPVI

 

Biologie moléculaire

GP6 (9q13.4)

 

AR

Anomalies des récepteurs plaquettaires solubles associés aux protéines G

Déficit en P2Y12

Déficit du récepteur P2Y12 de l’ADP

Agrégation réversible à tous les agonistes, très faible à l’ADP

Agrégation plaquettaire

 

Anomalie de la phosphorylation de la protéine VASP

 

Biologie moléculaire

P2YR12 (3q25.1)

 

AR

Déficit du récepteur du thromboxane A2 (TXA2)

Déficit quantitatif de ce récepteur

Agrégation anormale avec l’acide arachidonique et les analogues du TXA2

Agrégation plaquettaire Quantification du récepteur TPα

 

Biologie moléculaire

TBXA2R (19p13.3)

 

AR

Anomalies des voies de signalisation

Anomalie de la thromboxane A synthétase (syndrome de Ghosal)

Déficit enzymatique

Agrégation anormale avec l’AA et les analogues du TXA2

Augmentation de la densité osseuse

Agrégation plaquettaire

 

Présence normale du récepteur TPα

TBXAS1 (7q34-q35)

 

AR

Phospholipase cytosolique A2

Déficit enzymatique

Diminution de l’agrégation à l’ADP, au collagène

Agrégation plaquettaire à tester

 

Dosage de la phospholipase cytosolique A2

PLA2G4A (1q25)

 

AR

Défaut de sécrétion, déficit en granules α

Syndrome d’Hermansky-Pudlak

Anomalies des granules denses

Agrégation anormale, réversible

Albinisme oculocutané

 

Fibrose pulmonaire

 

Colite granulomateuse

 

Parfois neutropénie et infections

Agrégation et sécrétion plaquettaires

 

Analyse des granules denses et leur contenu

HPS1, 3-9, AP3B1 sur respectivement chromosomes 1, 3, 22, 11, 10, 6, 19, 15 et 5

 

AR

Syndrome de Chediak-Higashi

Anomalies des granules denses

Agrégation anormale, réversible

Albinisme partiel

 

Phagocytose anormale

 

Infections

 

Lysosomes anormaux

 

Neutrophiles avec granules géants

 

Lymphohystiocytose possible

Agrégation et sécrétion plaquettaires

 

Analyse des granules denses et leur contenu

LYST (CHS1) (1q41.3)

 

AR

Lymphohystiocytose familiale hémophagocytaire de types 3-5

Anomalies des granules denses

Agrégation anormale, réversible

Activation des macrophages et des lymphocytes T

Agrégation et sécrétion plaquettaires

 

Analyse des granules denses et leur contenu

UNC13D, STX11, STXBP2 (17q25.1, 6q24.2, 19p13.2)

 

AR

Syndrome ARC

Anomalie quantitative des granules α

Fonction plaquettaire diminuée

 

Grandes plaquettes

 

Thrombopénie possible

Cholestase et anomalie de la fonction rénale

Analyse des granules α en microscopie électronique ou immunofluorescence

VPS33B, VIPAS39 (15q26.1, 14q24.3)

 

AR

Syndrome Québec

Anomalie qualitative des granules α

Anomalie de l’agrégation à l’adrénaline

u-PA augmenté et protéines des granules α dégradées

 

Fibrinolyse excessive

Contenu des granules α

 

Pouvoir fibrinolytique des plaquettes

PLAU

 

Duplication en tandem (10q22.2)

 

AD

Défaut d’activité procoagulante

Syndrome de Scott

Mutations de protéines Ca2+-dépendantes

 

Anomalie de la formation de la coagulation à la surface plaquettaire

Anomalie de la formation du caillot

Déficit d’autres cellules, en particulier érythrocytaires

Défaut d’expression de la phosphatidyl sérine à la surface plaquettaire et de la microvésiculation

ANO6 (TMEM16F) (12p13.3)

 

AD

AA : acide arachidonique ; ARC : arthrogrypose, insuffisance rénale, cholestase ; GP : glycoprotéine ; TXA2, thromboxane A2 ; u-PA, urokinase plasminogen activator.

Thrombasthénie de Glanzmann

C’est la thrombopathie la mieux caractérisée. Elle résulte d’une anomalie quantitative ou qualitative du récepteur plaquettaire αIIbβ3 engendrant un défaut d’adhésion d’adhérence des protéines adhésives plasmatiques (fibrinogène, facteur Willebrand) [49]. Il en en résulte une formation d’agrégats plaquettaires fortement perturbée ou totalement absente. Les mutations se situent sur les gènes codant les deux sous-unités du complexe d’intégrine αIIbβ3, ITGA2B et ITGB3, la maladie ne s’exprimant que si les mutations sont présentes à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Ces conditions sont généralement réunies dans un contexte de consanguinité. Ce syndrome a la particularité d’affecter en France la communauté des gens du voyage au sein de laquelle existe une forte consanguinité. La mutation dans ce cas est parfaitement identifiée : elle concerne ITGA2B. Dans les autres cas nouvellement observés en France, où la consanguinité a fortement diminué, les anomalies résultent d’hétérozygoties composites plus difficiles à identifier. Cliniquement, le syndrome hémorragique est le plus souvent intense de type cutanéomuqueux. Le diagnostic est généralement porté très tôt après la naissance, plus rarement dans l’enfance ou l’adolescence. L’intensité de l’anomalie est telle que tous les tests globaux d’hémostase primaire sont perturbés, mais le diagnostic précis requiert des techniques d’étude de l’agrégation plaquettaire et de cytométrie en flux au sein de laboratoires spécialisés.

On classe la maladie de Glanzmann en trois catégories :

– le type 1 correspond à un taux de αIIbβ3 inférieur à 5 % ;

– le type 2 à un taux compris entre 5 et 25 % ;

– le type 3 (ou variant) correspond à une anomalie qualitative, avec présence résiduelle de αIIbβ3 pouvant atteindre 50 % du pool normal mais avec des anomalies de fixation des protéines d’adhérence.

Il n’est pas clairement établi que le type ainsi défini conditionne le degré de gravité de la maladie, excepté pour le type variant correspondant à une forme moins hémorragique [43], [51]. Le seul traitement actuellement disponible est fondé sur les transfusions de concentrés plaquettaires soit en raison d’un syndrome hémorragique, soit à titre préventif lors d’interventions ou de gestes invasifs. Le risque majeur est lié au développement d’une allo-immunisation rendant inefficaces ces transfusions. Fait remarquable, cette allo-immunisation peut concerner le complexe αIIbβ3 lorsqu’il est en défaut chez le patient : c’est dans cette circonstance que l’absence de ce complexe et son importance physiologique furent découverts [41].

Autres thrombopathies héréditaires

Les autres thrombopathies identifiées à ce jour ont un impact plus limité sur la fonction plaquettaire et le syndrome hémorragique qui en découle est généralement moindre. La liste de gènes impliqués s’allonge régulièrement. Ces thrombopathies sont présentées dans le Tableau S04-P04-C02-V.

Traitement

La prise en charge de ces patients rend nécessaire une étroite coopération entre le médecin traitant et les centres spécialisés dans ce type d’affection.

Règles de vie et mesures préventives

Idéalement, elles doivent être définies lors de l’annonce du diag-nostic et/ou ou de la première consultation dans un centre spécialisé, puis relayées et encadrées par le médecin traitant dûment informé et le spécialiste lors des visites systématiques :

– le patient doit constamment porter sur lui la carte de soins ou le certificat médical délivré par le médecin spécialiste référent ;

– le mode de vie doit être adapté au risque hémorragique ;

– la prise d’aspirine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est formellement contre-indiquée de même que la pratique des injections intramusculaires. D’une façon générale, tous les gestes vulnérants doivent être assortis d’une réflexion sur la nécessité de corriger l’hémostase préalablement ;

– l’observance d’une hygiène dentaire rigoureuse est nécessaire pour réduire le risque de gingivorragies et d’extraction dentaire.

Adaptation au milieu scolaire et social

Pour tout enfant ayant un risque hémorragique spontanément important, un protocole d’accueil individualisé sera mis en place en accord avec les parents. L’établissement devra disposer du matériel nécessaire pour pouvoir donner les premiers soins lors d’un saignement, d’épistaxis par exemple. Le choix des activités physiques et sportives devra tenir compte de l’importance du risque hémorragique, ce qui est souvent mal compris ou mal accepté par ces enfants et adolescents. Pendant l’adolescence, l’importance des flux menstruels peut conduire à des difficultés scolaires, et il est très important que le personnel enseignant soit informé des conséquences de menstruations très hémorragiques. Pendant la scolarité, les saignements répétés (épistaxis, ménorragies) peuvent entraîner un absentéisme dont le corps enseignant doit être prévenu, afin d’en limiter le plus possible le retentissement sur les apprentissages.

Moyens thérapeutiques [37], [59], [61]

Les antifibrinolytiques de type acide tranexamique (Exacyl, Spotof), à la dose de 25 à 50 mg/kg/j par voie orale ou intraveineuse répartie en 3 à 4 prises par jour, sont très efficaces pour contrôler au moins partiellement les hémorragies muqueuses. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir les hémorragies lors d’interventions mineures ou en traitement adjuvant des autres traitements hémostatiques.

La DDAVP (1-désamino-8-D-arginine vasopressine) [54], [59] peut être administrée sous forme de pulvérisation intranasale (Octim, 150 ou 300 μg selon que le poids est inférieur ou supérieur à 50 kg) ou intraveineuse (Minirin 0,3 à 0,4 μg/kg sans excéder 20 μg). La dose de Minirin est habituellement diluée dans 30 ml de soluté physiologique et perfusée en 30 minutes. Son efficacité est maximale une demi-heure après la fin de la perfusion, mais limitée dans le temps, n’excédant pas 7 à 12 heures. La perfusion peut éventuellement être répétée après 12 heures selon les mêmes modalités. Les effets secondaires possibles sont une tachycardie, une hypotension, des céphalées, un flush facial et une hyponatrémie, surtout en cas d’administration répétée, imposant une restriction hydrique les 24 heures suivant la perfusion (20 ml/kg chez les enfants, 750 ml chez les adultes) qui en limite les indications. Il y aurait également un risque de thrombose artérielle qui en contre-indique l’usage en cas d’antécédents cardiaques et chez les sujets âgés.

Les concentrés plaquettaires sont le traitement le plus efficace pour arrêter les saignements et pour prévenir les saignements post-opératoires dans les formes exposant à des saignements sévères telles que la thrombasthénie de Glanzmann ou la maladie de Bernard-Soulier. Ils sont rarement nécessaires dans les formes plus modérées. Il est habituellement admis que la quantité de plaquettes transfusées doit être de 0,5 × 1011 plaquettes/10 kg de poids, Bien que les risques de transmission virale aient été considérablement réduits grâce à la sélection des donneurs et les tests virologiques pratiqués sur les concentrés de plaquettes, il persiste un risque de contamination bactérienne, d’infection éventuelle par un virus jusque-là inconnu ou par des agents transmissibles non conventionnels et surtout un risque d’allo-immunisation rendant les transfusions inefficaces. Dans le système HLA (human leucocyte antigen), ce risque peut être en partie réduit par le choix de donneurs HLA-compatibles. En revanche, le risque d’allo-immunisation contre les récepteurs déficitaires dans les cas de la maladie de Glanzmann ou de Bernard-Soulier ne peut être contourné par cette méthode. Cela souligne la nécessité d’être économe de transfusions de concentrés plaquettaires, et d’en limiter les indications aux saignements massifs, et à la prévention des saignements lors d’interventions chirurgicales, d’accouchement ou du post-partum.

Le rFVIIa (recombinant activated factor VII, Novoseven) peut être efficace, mais son utilisation est limitée en Europe par l’AMM restreinte aux cas de thrombasthénies réfractaires aux transfusions plaquettaires et ou porteurs d’anticorps anti-GPIIb/IIIa. Les modalités de prescription ont été bien définies [57]. Du fait du risque thrombotique associé, surtout dans les cas de transfusions massives lors d’actes chirurgicaux ou d’accouchements, les indications doivent en être soigneusement pesées.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques reste un recours d’usage exceptionnel, indiqué dans l’amégacaryocytose congénitale et le syndrome de Wiskott-Aldrich (du fait du déficit immunitaire). Elle a été tentée également avec succès dans certains cas graves de thrombasthénie de Glanzmann et de maladie de Bernard-Soulier, où elle peut être proposée dans les cas les plus sévères, lorsque le risque hémorragique ou d’allo-immunisation plaquettaire menace le pronostic vital.

L’emploi des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine se discute dans le cas d’interventions chirurgicales pour des thrombopénies sans thrombopathie. Cette approche a montré son efficacité [42], [54]. Il faut toutefois peser leurs indications chez ce type de sujets. Le risque de thrombose associé, s’il commence à être évalué dans le cadre les traitements des thrombopénies immunologiques chroniques, n’est pas connu dans ces cas, ce qui incite à la prudence.

Préparation à un acte chirurgical ou invasif

C’est le spécialiste qui doit apprécier la conduite à tenir en fonction de la nature du trouble d’hémostase du patient et du type d’intervention. Cela peut aller de simples précautions chirurgicales à des transfusions préventives de concentrés plaquettaires quand le risque hémorragique est majeur. Il est important que les examens pré-opératoires comprennent les recherches d’allo-immunisation antiplaquettaire et anti-érythrocytaire. Les antifibrinolytiques et la desmopressine sont souvent utilisés en cas de risque modéré.

Traitement des épisodes hémorragiques

L’épistaxis requiert une compression externe réalisée en appuyant sur la narine concernée, après mouchage et pendant 10 minutes le maintien de la tête penchée en avant. Chez les enfants, il faut vérifier l’absence de saignement postérieur Dans les heures suivant ce saignement, il faut éviter les augmentations de pression. Les mèches à utiliser quand la simple compression ne suffit pas devront être résorbables de type Surgicel.

En cas de gingivorragie ou de saignement amygdalien, l’application locale de produits froids est indispensable : faire sucer des glaçons et pour les enfants, des sorbets en bâtonnets, puis prescrire un antifibrinolytique pendant 3 jours.

Le saignement de plaies cutanées est limité par une compression locale lorsque la plaie est accessible et l’utilisation d’antifibrinolytiques par voie orale pour consolider l’arrêt du saignement.

En cas de saignement digestif, la recherche d’une lésion gastro-inte-stinale par endoscopie est nécessaire afin de déterminer si elle est accessible aux techniques de traitements par laser argon. Les antifibrinolytiques et les concentrés plaquettaires s’avèrent parfois nécessaires. L’hospitalisation dans ces cas est indispensable.

Les premières règles peuvent s’avérer très hémorragiques et nécessiter une hospitalisation. Les parents et la jeune fille doivent y être préparés pour éviter tout retard à la prise en charge. Les antifibrinolytiques sont utilisés en première intention, mais le recours à des traitements hormonaux est souvent nécessaire (recommandations de mars 2010 du centre national de référence des maladies gynécologiques rares, hôpital Necker-Enfants malades Paris, http://hopital-necker.aphp.fr/pgr/). Les saignements du post-partum compliquent plus de 50 % des accouchements chez les sujets atteints de thrombasthénie et nécessitent le plus souvent une prévention par concentrés plaquettaires Les saignements au cours de la maladie de Bernard-Soulier sont plus variables dans leur intensité [19].

Les saignements post-chirurgicaux résultent d’une prévention insuffisante, d’actes chirurgicaux plus larges que prévu, ou de localisations ne permettant pas d’assurer une bonne hémostase locale comme en neurochirurgie. Quelle que soit l’impression clinique, en l’absence d’antécédents chirurgicaux pertinents, il est difficile de prédire le risque hémorragique per-opératoire et les méthodes destinées à corriger l’hémostase doivent systématiquement être prescrites par le spécialiste référent et leur efficacité validée, en fonction de la nature du trouble d’hémostase du patient et du type d’intervention.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Godeau B (Purpura thrombopénique auto-immun), Nurden P, Lavenu-Bombled C, Dreyfus M (Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles). Hémostase primaire. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2018-S04-P04-C02 : 1-14.