S06-P01-C07 Maladie thrombo-embolique veineuse

S06-P01-C07 Maladie thrombo-embolique veineuse

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S06

Pathologie vasculaire

Patrice Cacoub et Pascal Priollet

Chapitre S06-P01-C07

Maladie thrombo-embolique veineuse

Zoubida Tazi Mezalek

La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est une pathologie fréquente, multifactorielle, source majeure de morbidité et de mortalité. La thrombose veineuse profonde (TVP) et l’embolie pulmonaire en représentent deux facettes indissociables. Une embolie pulmonaire complique une TVP aiguë, le plus souvent des membres inférieurs, dans plus de 70 % des cas, avec une mortalité à court et moyen termes élevée, estimée à 10 % dans les premières semaines et à 25 % à 1 an. À distance de l’épisode aigu, l’évolution est marquée, d’une part, par le risque de récidive thrombo-embolique avec sa propre morbi-mortalité et, d’autre part, par le risque de développement d’une maladie post-thrombotique des membres inférieurs ou d’une hypertension pulmonaire post-embolique.

Cette pathologie grave à incidence croissante a vu récemment son diagnostic et sa thérapeutique notablement modifiés et facilités par l’adoption de stratégies diagnostiques simplifiées et par l’avènement des anticoagulants oraux d’action directe.

Épidémiologie

La MTEV est une pathologie de la seconde moitié de la vie, son incidence annuelle globale estimée entre 0,7 et 2,1 cas pour 1 000 habitants augmente considérablement après 65 ans, à 3 à 7 pour 1 000 par an, voire 1 pour 100 après 75 ans. Des données européennes récentes font état d’environ 760 000 cas de thromboses veineuses par an, dont 30 % d’embolie pulmonaire et 70 % de TVP ; responsables de 360 000 décès par an. Ces estimations restent encore aujourd’hui très imprécises et la mortalité sous-estimée, étant donné la nature souvent silencieuse de la maladie. en effet, la MTEV est considérée comme un silent killer : 60 % des décès surviennent alors que le diagnostic de l’embolie pulmonaire n’a pas été évoqué, et une TVP asymptomatique des membres inférieurs est retrouvée chez 70 % des patients ayant un diagnostic d’embolie pulmonaire confirmé.

La MTEV peut survenir chez des sujets ayant une affection connue pour favoriser la survenue de TVP comme l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance respiratoire, la grossesse ou le post-partum, une chirurgie ou une néoplasie. Aussi l’augmentation de l’espérance de vie, d’une part, et l’allongement de la survie de patients atteints de pathologies à risque de MTEV comme le cancer ou l’insuffisance cardiaque, d’autre part, contribuent-ils à expliquer l’augmentation de l’incidence de la maladie, et cela malgré une amélioration de la prophylaxie. La thrombose veineuse se déclare ainsi fréquemment en milieu hospitalier et près de 10 % des décès hospitaliers sont attribués à une embolie pulmonaire. Elle est de ce fait considérée comme une affection nosocomiale et comme la cause la plus commune de décès évitables à l’hôpital. Dans 50 % des cas, la MTEV survient en dehors de toute situation à risque thrombogène connu et doit faire l’objet d’une recherche étiologique spécifique.

Histoire naturelle et physiopathologie

Les conditions de constitution d’une TVP sont retrouvées dans la triade de Virchow décrite à la fin du XIXe siècle, associant lésion pariétale, stase veineuse et hypercoagulabilité. L’altération de la paroi veineuse est un facteur mineur, sauf dans certaines maladies inflammatoires (maladie de Behçet) ou agression externe (cathéter veineux). La stase veineuse est souvent le facteur prédominant, favorisant essentiellement l’extension d’un thrombus formé. Enfin, l’activation de la coagulation peut aboutir à un déséquilibre de l’hémostase et est rapportée en cas d’anomalies héréditaires ou acquises de l’hémostase, en cas de cancer ou au décours d’une chirurgie, traumatisme ou accouchement. C’est souvent à la faveur de la coexistence de ces facteurs que le thrombus se forme et se propage.

La TVP se forme le plus souvent au niveau d’une veine du mollet, dans une zone de ralentissement du flux, classiquement dans un nid valvulaire. Elle est alors asymptomatique. Une lyse spontanée physiologique tend à une recanalisation progressive plus ou moins complète de la veine. Lorsque les capacités de lyse sont dépassées, le thrombus peut s’étendre en aval avec un risque important de migration et d’embolie pulmonaire. Il va secondairement adhérer à la paroi et devenir obstructif. Le degré d’obstruction conditionne l’intensité de l’hyperpression d’amont et ainsi l’intensité des signes cliniques. Cette évolution se fait également à la faveur d’un facteur favorisant associé.

La lyse physiologique ou thérapeutique du thrombus s’accompagne de séquelles valvulaires, d’épaississement pariétal et de possible thrombus résiduel, responsables du syndrome post-thrombotique au niveau des membres inférieurs (20 à 50 % des TVP) et d’une hypertension pulmonaire post-embolique (2 à 3 % des embolies pulmonaires).

Facteurs de risque

La MTEV résulte invariablement de la conjonction de plusieurs facteurs conduisant à un accroissement du risque thrombotique. Ces facteurs de risque sont de nature diverse. Leur identification, l’importance relative de chacun sont de mieux en mieux rapportées. Les facteurs de risques de MTEV reconnus sont présentés dans le Tableau S06-P01-C07-I. C’est le plus souvent l’association d’un facteur déclenchant extrinsèque (situation à risque) et de facteurs favorisants propres au patient qui est à l’origine d’une TVP. Dans la majorité des cas, on trouve plusieurs facteurs de risque concomitants dont l’association apparaît souvent plus potentialisatrice qu’additive. Ils sont classés en transitoires ou permanents.

Chirurgie et traumatologie

En l’absence de prophylaxie, l’incidence moyenne des TVP diagnostiquées par phlébographie en post-opératoire est de 15 à 40 % en chirurgie générale. Elle atteint 50 à 80 % en orthopédie et en traumatologie dont 5 à 36 % se compliquent proximales et 2 % sont d’embolies pulmonaires fatales. Avec une prévention adaptée, le taux d’embolie pulmonaire est très faible. Les autres chirurgies majeures fréquemment incriminées sont la chirurgie oncologique abdomino-pelvienne, la neurochirurgie et la chirurgie de l’obésité. Dans les autres chirurgies, le risque de MTEV dépend en grande partie des autres facteurs de risque associés et du risque propre du patient.

Immobilisation

Une immobilisation de plus de 48 heures constitue un facteur de risque majeur de MTEV. En médecine générale, l’immobilisation multiplie par 6 à 8 le risque de thrombose car, en plus de l’alitement, la majorité des patients cumulent les facteurs de risque. Au décours d’un accident vasculaire cérébral déficitaire, ce risque atteint 55 %, dont 12 % de thromboses proximales. Chez les patients hospitalisés, le risque thrombotique est de 15 à 20 %. Ce risque est certes plus faible qu’en chirurgie majeure, mais, en nombre absolu, la MTEV est plus fréquemment observée dans un contexte médical : 60 à 80 % des diag-nostics de TVP et d’embolie pulmonaire sont faits chez des patients dits « médicaux ».

Tableau S06-P01-C07-I Principaux facteurs de risque de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) avec les odds-ratios (OR) correspondants.

Facteurs de risque

Persistants

Transitoires

Majeurs (OR > 6)

Chirurgie récente (< 3 mois)

X

Traumatisme

X

Cancer actif avec chimiothérapie

X

Hospitalisation

X

Thrombophilie majeure

X

Modérés (2 < OR < 6)

Immobilisation

X

Antécédents de MTEV

X

Contraception œstroprogestative

X

Traitement hormonal substitutif (œstrogène oral)

X

Grossesse, post-partum

X

Bas (OR < 2)

Varices

X

Voyage prolongé (> 6 heures)

X

Obésité

X

Thrombophilies mineures

X

Grossesse et post-partum

Le risque de MTEV est 5 à 6 fois plus élevé pendant la grossesse, comparé au risque chez des femmes de même âge sans hormonothérapie. La prévalence de la MTEV durant la grossesse est de 1/1 000 grossesses. La moitié des accidents thrombotiques veineux chez la femme avant 40 ans surviennent durant la grossesse ou le post-partum. L’embolie pulmonaire fatale reste la cause la plus fréquente de mortalité maternelle dans les pays développés. Ce sur-risque est attribué à des modifications de l’équilibre hémostatique induit par la grossesse (baisse de la protéine S, augmentation de facteurs procoagulants VII et VIII), à des facteurs mécaniques (compression veineuse par l’utérus gravide) et à des facteurs de risque autres (âge > 35 ans, multiparité, pré-éclampsie, baisse du tonus veineux, varices, obésité, alitement).

Traitement hormonal

La prise de contraceptifs combinés œstroprogestatifs s’accompagne d’une augmentation du risque relatif de MTEV de 2 à 6 fois ; risque d’autant plus important que le taux d’éthinylœstradiol contenu dans la préparation est élevé (> 30 μg). Par ailleurs, l’utilisation de progestatif à base d’acétate de cyprotérone ou de type désogestrel ou le gestrodène (pilules de troisième et quatrième génération) peut être associée à un risque 4 fois plus élevé de MTEV comparé aux pilules de deuxième et première générations et 18 fois plus élevé comparé aux femmes sans contraception hormonale. Malgré cette augmentation du risque, le nombre d’événements reste modeste avec un risque absolu estimé de 15 à 25 événements pour 100 000 femmes/année. Ce risque est particulièrement important durant les 6 à 18 premiers mois d’utilisation. Il est identique pour le traitement hormonal substitutif sauf en cas d’administration transdermique de l’œstogène qui ne semble pas augmenter le risque thrombotique.

Âge

Le risque de MTEV augmente de façon exponentielle avec l’âge d’un ratio de 1,9 par décennie à partir de 50 ans. Les patients âgés cumulent différents facteurs de risque thrombotiques (petit poids, insuffisance rénale).

Antécédents de MTEV

L’existence d’antécédents de MTEV multiplie par 2 à 3,5 le risque de thrombose ou de re-thrombose, quel que soit le contexte initial et indépendamment du facteur déclenchant. Cependant, la valeur plus précise de cet antécédent dépend de plusieurs facteurs, notamment le type de thrombose (embolie pulmonaire ou thrombose proximale), le contexte dans lequel la thrombose est survenue (idiopathique, grossesse, familiale…).

Thrombophilies

Ces facteurs sont très importants, mais le risque qui peut leur être attribué est très variable selon le type de l’anomalie. Il peut s’agir de thrombophilies majeures conférant un risque thrombotique important et thrombophilies mineures associées à un risque thrombotique plus faible. Leur intérêt clinique dans l’évaluation du risque de récidives, mais aussi dans l’aide à la détermination de la durée de traitement anticoagulant n’est pas évident (voir plus loin). Ces thrombophilies peuvent être constitutionnelles ou acquises.

Cancers

L’incidence de la MTEV au cours des cancers est d’environ 10 %. Le cancer multiplie le risque de thrombose par 4. Les cancers réputés les plus thrombogènes sont les adénocarcinomes du pancréas, les cancers du tube digestif, de l’ovaire et du poumon. Le risque thrombotique est plus élevé en cas de maladie métastasée, évoluée et durant les 3 à 4 premiers mois de chimiothérapie. Différents mécanismes participent à ce risque de thrombose ; une chirurgie concomitante, la stase, la chimiothérapie, et enfin l’hypercoagulabilité acquise liée au cancer sont autant de facteurs multiplicatifs.

Les hémopathies malignes sont également pourvoyeuses de TVP, particulièrement les lymphomes et les myéloproliférations malignes. Le risque thrombotique au cours du myélome multiple a été particulièrement mis en avant avec l’introduction des nouvelles thérapeutiques notamment les imides et leur association avec une polychimiothérapie ; le risque dans ce cas peut atteindre jusqu’à 50 % des cas traités.

Maladies inflammatoires

Plusieurs maladies inflammatoires s’accompagnent d’un risque thrombotique 2 à 3 fois supérieur à la population témoin, comme le lupus systémique, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, le syndrome néphrotique. L’hypercoagulabilité y est en rapport avec des anomalies non spécifiques de l’hémostase.

Autres

Plusieurs autres facteurs favorisant la TVP sont rapportés : voyage prolongé, groupe ABO non O, prise d’antipsychotiques, immobilisation plâtrée.

Diagnostic positif d’une thrombose veineuse profonde

Signes cliniques

La TVP des membres inférieurs représente la localisation la plus fréquente de la MTEV. Généralement, la présentation clinique est peu spécifique et peu sensible ; dans ces cas, la notion du terrain et/ou des circonstances de survenue est primordiale à prendre en considération.

Les symptômes les plus rapportés et évocateurs d’une phlébite du membre inférieur sont une douleur spontanée ou provoquée du mollet, un œdème, une rougeur, une chaleur ou une circulation collatérale anormalement visible. Ces signes apparaissent assez brutalement et atteignent leur maximum en quelques jours. Leur caractère unilatéral est assez évocateur du diagnostic. À l’examen physique, il peut y avoir une réduction du ballottement du mollet, une douleur du mollet déclenchée par la dorsiflexion du pied (signe de Homans) ou une douleur à la palpation des trajets veineux. L’œdème est dur, ne prenant pas le godet, plus ou moins étendu selon la topographie de l’obstruction veineuse. Les signes généraux sont peu intenses avec une fébricule et une accélération progressive du pouls (pouls grimpant de Mahler).

Un œdème massif et brutal peut entraîner une compression de la circulation artérielle, réalisant le tableau de phlébite bleue ou ischémiante ou phlegmatia cœrulea dolens. Il s’agit d’une forme clinique grave, représentant une urgence médicochirurgicale. Elle associe des signes de TVP et des signes d’ischémie engageant rapidement le pronostic du membre, voire le pronostic vital.

Probabilité clinique et scores diagnostiques

La prévalence de la MTEV en cas de suspicion clinique étant faible, l’imagerie sera indiquée chez un trop grand nombre de sujets, avec un « déchet diagnostique » plus ou moins important. En effet, la réalisation d’examens complémentaires dans ce contexte ne permet de confirmer l’existence d’une thrombose que dans 10 à 30 % des cas. L’évaluation peut être fondée sur un score de probabilité associant signes physiques et circonstances favorisantes. Ce score de probabilité clinique va permettre de déterminer plus précisément quel patient avec suspicion clinique nécessiterait un bilan de confirmation. L’utilisation d’un score diagnostique permet également d’homogénéiser la stratégie diagnostique au sein d’une structure de soin. L’élaboration des scores de probabilité clinique obéit à une méthodologie bien définie. Plusieurs scores ont été développés, avec une valeur pratique quasi similaire. Le plus utilisé et ayant la plus grande « popularité » est le score de Wells modifié (Tableau S6-P1-C7-2). Actuellement, ces scores sont essentiellement utilisés, couplés aux D-dimères, pour exclure une MTEV en cas de probabilité clinique faible.

Examens complémentaires

Les symptômes cliniques manquent de sensibilité et de spécificité, ils sont utiles pour évoquer le diagnostic, mais ne permettent pas de l’affirmer ou de le réfuter. Les examens complémentaires sont indispensables au diagnostic de certitude.

Dosage des D-dimères

Les D-dimères sont les produits de dégradation du thrombus par la fibrinolyse. Leur dosage a été développé par technique ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ou turbimétrie, avec des tests rapides sur prise de sang accessibles aux urgences. Un test seuil de 500 ng/ml est utilisé pour tous les tests commerciaux. Le dosage des D-dimères possède une bonne sensibilité et est quasi toujours élevé en cas de MTEV. En revanche, son manque de spécificité ne permet pas de confirmer un diagnostic de thrombose. Les D-dimères augmentent dans de nombreuses situations pathologiques ou physiologiques : âge avancé, grossesse, post-partum, cancer, infection, inflammation… Ainsi, seul un test négatif pourra être utilisable en cas de suspicion de MTEV. En effet, de nombreuses études prospectives ont bien montré que le taux réel d’événements thrombotiques (dit « échec de stratégie ») est très faible (0,5-0,9 % à 3 mois) chez des patients ayant une suspicion de MTEV et des D-dimères négatifs. Ainsi le test D-dimères est-il utilisé comme filtre à la réalisation d’examens radiologiques, et cela essentiellement en cas de probabilité clinique faible à modérée. La valeur prédictive négative dans ces cas est proche de 100 %. Cette stratégie permet d’écarter le diagnostic de TVP chez 30 à 40 % des patients ambulatoires sans réalisation d’examens radiologiques. Lorsque la probabilité clinique est élevée, le dosage biologique des D-dimères est inutile, car il ne permet ni d’infirmer ni de confirmer le diagnostic, alors que le taux de thrombose veineuse attendu est proche de 30 %. Dans ce cas, le clinicien aura recours directement à l’imagerie.

Tableau S06-P01-C07-II Score diagnostique pour la thrombose veineuse profonde (TVP) de Wells et de Wells modifié(1).

Items

Cancer actif (en cours de traitement curatif ou palliatif ou découvert depuis moins de 6 mois)

+1

Paralysie ou parésie ou immobilisation récente du membre

+1

Alitement récent > 3 jours ou chirurgie majeure datant de moins de 3 mois

+1

Tension douloureuse localisée du membre

+1

Œdème global de tout le membre

+1

Circonférence du mollet augmentée de 3 cm par rapport au membre controlatéral

+1

Œdème prenant le godet du côté symptomatique

+1

Circulation veineuse collatérale

+1

Diagnostic alternatif au moins aussi probable que TVP

–2

Antécédent de MTEV(1)

+1

Interprétation

Probabilité clinique

Point

% de TVP

Faible

< 1

5

Intermédiaire

1-2

17

Forte

> 3

53

(1) Item ajouté pour le score de Wells modifié.

MTEV : maladie thrombo-embolique veineuse.

Chez les patients âgés ayant une suspicion de MTEV la proportion de tests D-dimères négatifs au seuil habituel de 500 ng/ml est inférieure à 5 % après 80 ans, limitant considérablement leur utilisation dans ce contexte. Un seuil des D-dimères ajusté pour l’âge a été récemment développé et validé en cas de suspicion de MTEV ; la limite inférieure chez les sujets de plus de 50 ans étant l’âge multiplié par 10 (par exemple, pour un sujet de 78 ans, le seuil de positivité des D-dimères est de 780 ng/ml). L’utilisation de cette méthode permettrait de multiplier par 5 la possibilité d’exclure le diagnostic sans examen d’imagerie chez les patients âgés de plus de 75 ans ambulatoires.

Examens radiologiques

L’échographie de compression veineuse est l’examen de référence pour la confirmation diagnostique de TVP. Sa sensibilité et sa spécificité sont de 95 % en cas de TVP symptomatique. Elle doit être réalisée selon une méthode rigoureuse et reproductible, avec une exploration complète et bilatérale des axes veineux proximaux et distaux. L’exploration limitée (adoptée par certains centres d’urgence) au réseau proximal (sus-poplité), éventuellement répétée après 48 heures, a montré une sécurité d’exclusion diagnostique acceptable, mais reste cependant moins sensible. L’incompressibilité d’une veine sous la pression de la sonde est le signe indirect le plus recherché et le principal critère diagnostique utilisé. Un thrombus peut être directement visible avec un écho intraluminal hyperéchogène. D’autres signes indirects sont également recherchés comme la diminution ou l’abolition du signal Doppler, un remplissage partiel, voire absent au niveau du thrombus, une augmentation du calibre de la veine ou une circulation collatérale.

La tomodensitométrie avec temps veineux tardif, ou l’angio-IRM peuvent être indiquées dans de très rares situations de forte probabilité clinique avec une écho-Doppler non contributive.

La phlébographie n’est plus utilisée, c’est un examen coûteux et invasif et n’a plus que des indications d’exception.

Diagnostic différentiel

Les signes cliniques qui accompagnent une TVP ont une spécificité faible, ils peuvent être présents dans plusieurs autres affections non thrombotiques. Les tableaux se rapprochant le plus d’une TVP des membres inférieurs sont la rupture du kyste synovial poplité de Baker, un érysipèle ou une cellulite, une poussée inflammatoire de lymphœdème ou de maladie post-phlébitique. La douleur, lorsqu’elle est isolée, peut évoquer un hématome, une déchirure musculaire ou une sciatique tronquée.

L’algorithme de prise en charge diagnostique se base sur l’utilisation séquentielle de la probabilité clinique, du dosage des D-dimères et de l’échographie veineuse. Il est présenté dans la Figure S6-P1-C7-1 et résume une stratégie qui peut être appliquée à la plupart des patients avec suspicion d’un premier épisode de TVP.

Fig_06-01-07_01

Algorithme diagnostique d’une suspicion de thrombose veineuse profonde (TVP). (1) Méthode ELISA. (2) Échographie-Doppler à refaire à 48 heures en cas de persistance des symptômes.

Embolie pulmonaire

L’embolie pulmonaire est la forme la plus grave de la MTEV, avec un taux de mortalité supérieur à 15 % à 3 mois. Les facteurs de risque sont superposables à ceux de la TVP, s’agissant souvent d’une complication de celle-ci. D’un point de vue physiopathologique et hémodynamique, l’embolie pulmonaire entraîne une augmentation de la résistance artérielle pulmonaire, secondairement responsable d’une dilatation du ventricule droit, puis d’une insuffisance ventriculaire droite.

Clinique

Comme pour la TVP, les principaux signes d’appel de l’embolie pulmonaire sont là encore peu spécifiques et sont communs à de nombreuses autres pathologies thoraciques. La douleur y est brutale, augmentée par la toux et l’inspiration, classiquement basithoracique latérale. Elle peut être accompagnée d’une dyspnée spontanée, inhabituelle, brutale ou rapidement progressive, d’une tachypnée ou d’une toux, voire d’expectorations hémoptoïques. La pauvreté de l’examen clinique pulmonaire doit attirer l’attention d’autant qu’il existe un contexte favorisant (facteurs de risque, TVP connue, antécédents de MTEV). Des signes de TVP des membres inférieurs sont présents dans moins de 20 % des cas. Dans 5 % des cas, la présentation est très bruyante avec d’emblée un état de choc et/ou des signes d’insuffisance cardiaque droite ou d’insuffisance respiratoire.

Le clinicien est confronté à un dilemme, soit investiguer tous les patients présentant l’un de ces éléments cliniques, soit faire un premier tri. L’attitude la plus opérationnelle est d’évoquer une embolie pulmonaire chez tout patient ayant une symptomatologie thoracique aiguë ou d’aggravation récente, sans explication évidente. Du fait de la faible spécificité là encore du tableau clinique, la stratégie diagnostique est actuellement basée surtout sur l’utilisation de la probabilité clinique, des D-dimères et de l’angioscanner, devenu l’examen de référence. Deux scores sont utilisés en pratique courante, le score de Wells de l’embolie pulmonaire (Tableau S06-P01-C07-III), et surtout le score de Genève révisé qui est validé pour les patients ambulatoires (Tableau S06-P01-C07-IV).

Tableau S06-P01-C07-III Score de prédiction clinique de Wells pour l’embolie pulmonaire.

Items

Hémoptysie

+1

Cancer

+1

Antécédent de MTEV

+1,5

Rythme cardiaque > 100/min

+1,5

Chirurgie récente ou immobilisation

+1,5

Signes cliniques de TVP

+3

Diagnostic alternatif moins probable que l’embolie pulmonaire

+3

Interprétation

Probabilité clinique

Point

 % d’embolie pulmonaire

Faible

< 2

2-6

Intermédiaire

2-6

17-24

Forte

> 6

54-78

MTEV : maladie thrombo-embolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.

Examens complémentaires

Les examens complémentaires communs (électrocardiogramme et radiographie pulmonaire) ne sont généralement pas contributifs, sinon en apportant des éléments en faveur d’une autre pathologie (syndrome coronaire, pneumopathie…). Une hypercapnie isolée est parfois décrite mais, là encore, non spécifique, secondaire au classique mismatch entre ventilation et perfusion responsable de l’effet shunt. Les D-dimères ont la même valeur d’exclusion diagnostique dans les tableaux cliniques peu évocateurs d’embolie pulmonaire. En présence de signes de choc ou d’instabilité hémodynamique, la probabilité clinique est souvent forte et le dosage des D-dimères est alors inutile. La gravité clinique justifie le recours à un diagnostic rapide pour la mise en place rapide d’une thérapeutique adaptée.

La confirmation diagnostique fait généralement appel à l’angioscanner thoracique, qui permet une visualisation directe du thrombus en intravasculaire. Cet examen a une excellente sensibilité et spécificité et est actuellement l’examen de référence pour le diagnostic de l’embolie pulmonaire.

Tableau S06-P01-C07-IV Score de prédiction clinique de Genève révisé pour l’embolie pulmonaire.

Items

Âge > 65 ans

+1

Cancer actif

+2

Hémoptysie

+2

Chirurgie ou immobilisation récente

+2

Antécédent de MTEV

+3

Douleur spontanée du mollet

+3

Signes cliniques TVP (douleur à la palpation et œdème)

+4

Fréquence cardiaque : 75-94/min

+3

Fréquence cardiaque > 94/min

+5

Interprétation

Probabilité clinique

Point

 % d’embolie pulmonaire

Faible

0-3

7-12

Intermédiaire

4-10

24-31

Forte

> 11

58-82

MTEV : maladie thrombo-embolique veineuse ; TVP : thrombose veineuse profonde.

La scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion met en évidence un défaut de perfusion avec une ventilation normale en cas d’embolie pulmonaire. Une scintigraphie normale a une valeur prédictive négative de 96 %, quelle que soit la probabilité clinique. Elle est surtout utile en cas de contre-indications au scanner (allergie, insuffisance rénale…). Sa non-disponibilité dans certains services d’urgence, la mauvaise qualité des ventilations disponibles peuvent en limiter l’usage.

La démonstration d’une TVP proximale asymptomatique à l’échographie veineuse des membres inférieurs a une bonne valeur diag-nostique en cas de forte probabilité clinique d’embolie pulmonaire ; même et surtout en cas de négativité de l’angioscanner thoracique.

L’échocardiographie transthoracique évalue le retentissement sur le cœur droit et permet de visualiser une dilatation du ventricule droit (VD) ou un septum paradoxal. Généralement la taille du VD, ou mieux le rapport VD/VG, est calculée sur l’angioscanner. Elle peut être utile chez les patients ayant une probabilité clinique forte et chez des patients en état de choc intransportables.

Elle sera adaptée au score de probabilité clinique, à la présence de signes de gravité (état de choc, signes d’insuffisance cardiaque droite) et à la disponibilité des examens complémentaires suscités en contexte d’urgence. Plusieurs algorithmes sont actuellement disponibles et ont été validés en pratique clinique, permettant une approche diagnostique pragmatique de l’embolie pulmonaire (Figure S6-P1-C7-2).

Fig_06-01-07_02

Algorithme diagnostique d’une embolie pulmonaire (EP). (1) Méthode ELISA. (2) L’un des deux tests. V/P : ventilation/perfusion.

Par ailleurs, la prise en charge initiale de l’embolie pulmonaire repose sur une stratification du risque évolutif des patients, que ce soit pour le lieu de prise en charge ou les traitements à prescrire. Parmi les différents « outils de stratification » proposés, le plus probant est le PESI (pulmonary embolism severity index). Récemment, un PESI simplifié (sPESI), intégrant six critères cliniques, a été validé pour l’identification des patients à faible risque de mortalité en cas de score nul (Tableau S06-P01-C07-V). Afin d’apprécier la gravité de l’embolie pulmonaire, on utilise également des marqueurs biologiques comme la troponine, qui évalue les micro-infarctus du ventricule droit et les marqueurs d’insuffisance cardiaque comme le pro-BNP (brain natriuretic peptide).

Tableau S06-P01-C07-V Score PESI (pulmonary embolism severity index) simplifié d’évaluation de la gravité initiale d’une embolie pulmonaire.

Items

Âge > 65 ans

+1

Cancer évolutif ou en rémission depuis moins de 6 mois

+1

Insuffisance cardiaque ou respiratoire

+1

Fréquence cardiaque > 110/min

+1

Pression artérielle systolique < 100 mmHg

+1

Saturation O2 < 90 %

+1

Interprétation

Risque élevé si score 1

Bilan étiologique

La MTEV a des causes multifactorielles. La démarche étiologique s’attache à, d’une part, reconnaître une situation à risque (facteur déclenchant ou extrinsèque) et, d’autre part, à identifier un facteur de risque propre au patient (facteur intrinsèque) ; la TVP est dite alors secondaire ou provoquée (50 %). En dehors d’un facteur déclenchant et/ou d’un facteur de risque évident, la thrombose est dite idiopathique ou spontanée. Une recherche étiologique approfondie est à envisager, d’autant qu’il s’agit d’une première ou seconde récidive. Un bilan à visée étiologique devra être ciblé et orienté en fonction du contexte clinique, des antécédents personnels et familiaux du sujet, de l’âge…

Néoplasies

Le cancer est un facteur de risque majeur, aussi bien lorsqu’il inaugure la maladie thrombotique que lorsqu’il la complique, témoin alors d’une aggravation du cancer. Une néoplasie est objectivée chez 10 % des patients ayant un premier épisode de TVP spontanée et chez 20 % en cas de récidive. Cette donnée justifie la réalisation d’une recherche de cancer occulte en cas de TVP apparemment idiopathique. Il n’y a pas de consensus quant au bilan à réaliser et, actuellement, en dehors d’une orientation clinique, il est recommandé de réaliser un examen clinique complet comprenant les touchers pelviens, une échographie abdominopelvienne, une radiographie pulmonaire, les examens de dépistage usuels (mammographie, acide periodique-Schiff [PAS], recherche de sang dans les selles) et un bilan biologique standard. Un bilan exhaustif sera réalisé en cas de récidive thrombotique (particulièrement sous anticoagulants), incluant un scanner corps entier et des endoscopies digestives. La place actuelle de la TEP-TDM dans cette recherche de néoplasie occulte n’est pas validée.

Les hémopathies malignes sont également pourvoyeuses de TVP. Les syndromes myéloprolifératifs, essentiellement la polyglobulie de Vaquez et la thrombocytémie essentielle, peuvent se compliquer ou être révélés par une pathologie thrombotique veineuse. La recherche d’une mutation ponctuelle du gène codant JAK2 V617F permet un diagnostic avec une grande spécificité (95 % pour la polyglobulie de Vaquez, et de 50 à 60 % pour la thrombocytémie essentielle), même dans les cas « latents » au plan hématologique. Cette recherche se justifie essentiellement dans les thromboses splanchniques (positive dans 40 à 60 % des thromboses sus-hépatiques, 25 à 30 % des thromboses portes) et cérébrales idiopathiques (positive dans 8 à 10 %).

Thrombophilies

Le terme « thrombophilie » est utilisé pour désigner une ou plusieurs anomalies acquises ou héréditaires de l’hémostase qui prédisposent à une MTEV. Elles ne confèrent pas le même risque thrombotique (Tableau S06-P01-C07-VI). Leur recherche ne doit pas être systématique, mais orientée en fonction du contexte de survenue de la MTEV et des antécédents personnels et familiaux de thrombose. L’intérêt clinique de cette recherche est encore incertain et discuté, mais pourrait aider à une meilleure évaluation du risque de récidive et à la détermination de la durée du traitement anticoagulant.

Tableau S06-P01-C07-VI Risque relatif de maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) et thrombophilies.

Thrombophilies

Prévalence dans la population générale (%)

Prévalence dans la MTEV (%)

OR

Majeures

– déficit en antithrombine

0,02

1

10-20

– déficit en protéine S

0,2

1-2

10

– déficit en protéine C

3-7

3

10

– lupus anticoagulant

1-3

5

10-15

Mineures

– mutation V de Leiden

3-7

20

5

– mutation II de Leiden

2-4

6-10

3

– anticorps anticardiolipines

5

15

5-10

Thrombophilies constitutionnelles

Les facteurs de risques génétiques bien établis de MTEV sont la mutation du facteur V Leiden, la mutation G20210A du facteur II et les déficits en inhibiteurs naturels de la coagulation (antithrombine, protéine C et protéine S). Ils se transmettent sur le mode autosomique dominant. La prévalence et le risque thrombotique de ces anomalies sont résumés dans le Tableau S06-P01-C07-VI.

Ces anomalies sont très hétérogènes, conférant un risque thrombotique très variable et une pénétrance au sein d’une même famille différente (expression clinique variable pour une même anomalie). Pour l’antithrombine, il s’agit d’un déficit ; pour les protéines C et S, il peut s’agir d’une diminution de la synthèse et/ou de l’activité. Leur diagnostic nécessite deux déterminations à distance de l’épisode aigu, du traitement anticoagulant et de certaines situations (grossesse, traitement hormonal…). L’histoire familiale de MTEV reste cependant un facteur de risque important après ajustement par les autres facteurs de risque génétiques connus, suggérant l’existence d’autres anomalies, non identifiées à ce jour, impliquées dans la susceptibilité génétique à la MTEV.

L’âge médian pour la survenue d’un épisode thrombotique en cas de thrombophilie héréditaire est de 35 à 37 ans, et 80 à 85 % des patients ont une histoire familiale informative. La recherche de ces anomalies devra donc se concevoir chez des patients jeunes de moins de 40 ans et/ou ayant, dans la fratrie directe, au moins un membre ayant présenté un épisode thrombotique veineux.

Thrombophilies acquises

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune caractérisée par la présence d’une anomalie biologique (anticorps antiphospholipides) et un risque élevé de thrombose (veineuse ou artérielle). Cette affection peut également s’exprimer par des complications obstétricales (pertes fœtales, mort fœtale in utero, éclampsie, HELLP syndrome [haemolysis elevated liver enzyme, low platelet count]). Ces anticorps antiphospholipides sont de plusieurs types dont les plus couramment recherchés sont le lupus anticoagulant (ou anticoagulant circulant lupique), les anticorps anticardiolipine et les anticorps anti-β2-glycoprotéine 1. Le risque thrombotique est variable, il est plus fort en cas d’anticoagulant circulant de type lupique (OR : 11) et en cas de double ou de triple positivité des anticorps. Le SAPL est considéré comme primaire lorsqu’il n’est pas associé à une pathologie sous-jacente auto-immune. Sa prévalence peut atteindre 40 % chez les patients atteints de lupus systémique où il est dit secondaire. Les TVP affectent essentiellement les membres inférieurs, associées ou non à une embolie pulmonaire ; elles peuvent également concerner d’autres territoires veineux (cérébral, mésentérique…) ou artériels.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne, ou maladie de Marchiafava-Micheli, est caractérisée par l’association de poussées soudaines d’hémolyse, souvent nocturnes (urines porto matinales) et de cytopénies. Une MTEV complique souvent la maladie. La recherche de cette affection peut s’envisager en cas de stigmates d’hémolyse intravasculaire ; elle est souvent réservée aux cas de thromboses de site inhabituel (abdominales, cérébrales) ou d’association avec des thromboses artérielles ou microcirculatoires. Le diagnostic est fait par cytométrie de flux de CD55 et CD59, permettant de quantifier la population cellulaire mutée.

Maladies inflammatoires

La maladie de Behçet est une vascularite systémique qui s’accompagne de TVP dans 10 à 30 % des cas (plus de TVP que d’embolies pulmonaires) en fonction des séries. Cette vascularite systémique donne essentiellement des atteintes cutanées, muqueuses (aphtose bipolaire, pseudo-folliculite, érythème noueux…) et oculaires (uvéites et vascularites rétiniennes). Il s’agit souvent d’un homme jeune, présentant une TVP sans facteur de risque thrombotique, originaire du pourtour du bassin méditerranéen. L’atteinte veineuse est inflammatoire et s’intègre volontiers dans le cadre d’une atteinte vasculaire multifocale et récidivante. Elle nécessite d’être reconnue, car elle relève d’un traitement spécifique anti-inflammatoire et/ou immunosuppresseur.

Localisations particulières

Thrombose veineuse superficielle (TVS)

Il s’agit d’une thrombose touchant le réseau veineux superficiel. L’incidence est mal connue et les facteurs de risque sont quelque peu différents de ceux de la TVP. L’association à une insuffisance veineuse chronique, les scléroses de varices et les accès veineux jouent un rôle majeur. Les facteurs communs de MTEV sont également impliqués comme les thrombophilies, les traitements hormonaux, les cancers, une chirurgie récente, un traumatisme et un antécédent de MTEV. Lorsque la TVS survient sur veines saines non variqueuses, elle doit faire rechercher une étiologie sous-jacente au même titre que les TVP, avec une prédilection pour la maladie de Behçet ou de Buerger.

Son diagnostic clinique est souvent aisé par la palpation d’un trajet veineux rouge, douloureux et induré. L’écho-Doppler confirme formellement le diagnostic, en mesure l’étendue et permet de rechercher une thrombose du réseau profond associée (5 à 50 %). Suite à la publication d’études récentes, de nouvelles recommandations concernant la prise en charge des patients ayant une TVS sont proposées, notamment concernant l’importance de réaliser un examen échographique complet des membres inférieurs devant toute suspicion de TVS.

Le risque d’extension à la voie profonde varie, selon les séries, entre 2 et 6 % pour les thromboses symptomatiques. Il est particulièrement important lorsque la TVS n’est pas traitée. Le risque d’embolie pulmonaire n’est pas nul, surtout lorsque celle-ci est recherchée systématiquement, faisant de la TVS une maladie « moins bénigne qu’il n’y paraît ».

Thromboses veineuses distales

Ce sont les thromboses limitées aux veines profondes du mollet, en aval de la veine poplitée. Le pronostic d’une TVP distale ne se résume pas à sa seule topographie, il faut prendre en considération les circonstances de survenue, la recherche étiologique (comme pour une TVP proximale) et le risque important d’insuffisance veineuse. Dans les études avec dépistage systématique de l’embolie pulmonaire, on retrouve une association TVP distales/embolie pulmonaire dans 15 à 20 % versus 50 % pour les TVP proximales. Le risque d’extension proximale d’une TVP distale est de l’ordre de 5 à 15 %, voire 20 % dans certaines situations à haut risque (réanimation, neurochirurgie).

Thromboses veineuses pelviennes

Le tableau clinique associe signes urinaires, rectaux et douleurs pelviennes souvent accentuées par les touchers pelviens. Il s’agit des thromboses des veines utéro-ovariennes ou hypogastriques qui compliquent une chirurgie du petit bassin, une néoplasie pelvienne ou un accouchement difficile. Leur diagnostic est difficile car ces veines sont difficilement accessibles à l’imagerie par écho-Doppler. Elles peuvent se propager vers le réseau iliaque, cave inférieur et se compliquer d’embolie pulmonaire.

Thromboses caves

La thrombose de la veine cave inférieure doit être recherchée devant une TVP proximale à bascule ou des signes cliniques bilatéraux. Son association avec une thrombose de la veine rénale complique souvent un cancer du rein. La thrombose cave supérieure réalise un tableau clinique souvent bruyant avec des signes de stase veineuse (œdème en pèlerine, comblement des creux sus-claviculaires, circulation veineuse collatérale et turgescence des veines jugulaires). Son diagnostic doit s’accompagner d’une recherche étiologique rigoureuse. Ces thromboses surviennent généralement dans le cadre d’une malformation congénitale de la veine cave, d’une compression extrinsèque, d’une néoplasie de voisinage ou de complication d’un geste endovasculaire (filtre cave, shunt intrahépatique postosystémique).

Thrombose veineuse des membres supérieurs

L’incidence de la TVP du membre supérieur est en augmentation en raison du recours fréquent aux dispositifs intraveineux d’indications diverses. Leur diagnostic est évoqué devant des signes locaux du bras et de l’avant-bras (œdème, douleurs, rougeurs), mais surtout dans un contexte évocateur de manipulation veineuse locorégionale : cathéter de perfusion, pose de chambre implantable ou de stimulateur cardiaque, usage de drogues intraveineuses, compression par des adénopathies, syndrome du défilé ou suite à un effort intense ou répété. L’échographie de compression veineuse est l’examen de choix en première ligne avec une sensibilité et une spécificité de plus de 95 %. On retrouve une embolie pulmonaire symptomatique au moment du diagnostic chez 5 à 9 % des patients.

Thromboses veineuses splanchniques

Elles réalisent un tableau clinique spécifique associant douleurs abdominales, hypertension portale et peuvent se compliquer d’urgences médicales ou chirurgicales (ruptures de varices œsophagiennes, infarctus mésentérique, insuffisance hépatique aiguë). La recherche étiologique devra, là encore, être rigoureuse et ciblée. Les syndromes myéloprolifératifs représentent la cause la plus fréquente de ces thromboses splanchniques. À côté de leurs formes hypercytaires classiques, il existe des formes occultes ou frustes sans anomalie évocatrice dans le sang périphérique. Le diagnostic peut alors être fait par la mise en évidence de la mutation JAK2 V617F, permettant un diagnostic de myéloprolifération dans 20 à 50 % des cas. La présence d’une affection prothrombotique autre, comprenant les thrombophilies majeures, le SAPL et la maladie de Behçet doit également être recherchée.

Thromboses veineuses cérébrales

Les signes et symptômes cliniques les plus fréquents sont des céphalées, des crises d’épilepsie, un déficit focal et une stase papillaire. Elles sont l’apanage du sujet jeune, et outre les causes locales (ethmoïdite, méningite, traumatisme), des troubles héréditaires de la coagulation, la prise de contraceptifs, une grossesse et une maladie de Behçet devront être recherchés. Le diagnostic peut être posé de façon fiable le plus souvent par l’association d’une IRM et d’une angiographie veineuse par résonance magnétique ou à défaut par angioscanner en coupes fines.

Situations particulières

Diagnostic d’une MTEV durant la grossesse

Beaucoup de symptômes de la MTEV, tels que la dyspnée, la tachycardie et les œdèmes des membres inférieurs sont présents physiologiquement durant la grossesse. Certains signes cliniques peuvent être atypiques durant la grossesse comme les douleurs lombaires ou de la cuisse. Le côté gauche est le plus souvent concerné, atteint dans 80 % des cas. Aucune stratégie diagnostique de la MTEV n’est fondée sur des preuves solides et unanimement acceptées pendant la grossesse. Les scores cliniques classiques ne sont pas validés et le rendement diag-nostique des examens est faible. Un score clinique dédié à la femme enceinte a été développé, mais non encore validé (LEFT score). En pratique, le score de Wells et le score révisé de Genève sont souvent appliqués tels quels pour la femme enceinte.

Par ailleurs, l’utilisation du taux de D-dimères est limité, car il augmente progressivement durant une grossesse normale, mais reste dans la norme jusqu’à la 20e semaine chez environ 50 % des femmes. La majorité des experts affirme qu’une TVP peut être exclue par des D-dimères négatifs chez la femme enceinte si la probabilité clinique est faible ou intermédiaire. L’échographie veineuse de compression garde une bonne sensibilité durant les deux premiers trimestres de la grossesse, les performances diagnostiques de cet examen sont diminuées durant le troisième trimestre, surtout au niveau des veines iliaques et fémorales proximales. Enfin, pour le diagnostic de l’embolie pulmonaire, il est préférable de commencer par les examens non irradiants (scintigraphie de ventilation et perfusion) afin de limiter les conséquences à long terme sur la mère et le fœtus. Toutefois, il a été démontré que les risques liés à l’utilisation du scanner sont acceptables au vu de son rendement diagnostique.

Diagnostic d’une récidive de TVP

Il n’est pas aisé, car le patient peut garder des symptômes résiduels et que la valeur des D-dimères peut rester élevée. La négativité de ces derniers garde cependant dans ce contexte une bonne valeur prédictive négative. La possibilité d’un thrombus résiduel rend difficile l’interprétation de l’échographie veineuse. Deux critères échographiques ont été proposés afin de retenir le diagnostic d’une récidive de TVP : la mise en évidence d’une thrombose dans un segment veineux non préalablement atteint et une dilatation de plus de 4 mm d’une veine préalablement thrombosée.

Traitement

Principes généraux

Chez les patients atteints de TVP ou d’embolie pulmonaire, le traitement initial vise d’abord à limiter l’extension de la thrombose et à éviter une récidive précoce, parfois mortelle, et secondairement à améliorer les symptômes. La majorité des récidives (75 %) survient durant les 3 premiers mois du traitement, permettant de distinguer deux grandes périodes de traitement : une phase initiale qui a pour but essentiel d’éviter les récidives précoces et une phase au-delà de ces 3 mois, correspondant à la phase de prévention secondaire des récidives.

La prise en charge des événements thrombo-emboliques était historiquement fondée sur l’utilisation de l’héparine avec un relais par les antivitamines K (AVK). Depuis une dizaine d’années, l’avènement des anticoagulants oraux directs (AOD) a modifié le paysage de l’anticoagulation et propose une alternative à la thérapie « standard » par héparine et AVK. Ces nouvelles molécules orales, au moins aussi efficaces et plus sûres que le traitement conventionnel, ont considérablement simplifié la prise en charge de la MTEV.

Actuellement, l’hospitalisation d’un patient ayant une TVP n’est plus systématique, la grande majorité des patients pouvant être traitée en ambulatoire, stratégie également possible pour les embolies pulmonaires non graves. Certains critères permettent d’envisager le traitement à domicile :

– absence de risque hémorragique particulier au terrain (cirrhose hépatique, insuffisance rénale chronique, lésion organique évolutive susceptible de saigner, grossesse, traitement par anti-agrégant plaquettaire [AAP], poids < 50 kg ou poids > 100 kg) ;

– réseau de soins organisé (infirmière et médecin traitant pouvant suivre le patient) ;

– coopération possible du patient et de son entourage.

Enfin, tout patient bénéficiant d’un traitement anticoagulant, doit bénéficier d’une éducation thérapeutique afin de réduire les risques de récidives et de complications hémorragiques.

Traitement initial de la TVP à la phase aiguë

Il fait appel à un traitement anticoagulant d’action rapide, intensif. En cas de probabilité clinique élevée et en l’absence de facteurs de risque hémorragiques majeurs, il peut être débuté en urgence, en attendant la confirmation ou l’exclusion du diagnostic. Plusieurs types d’anticoagulants sont disponibles, d’efficacité globalement équivalente en termes de protection thrombo-embolique. Les traitements anticoagulants disponibles et leurs posologies sont repris dans le Tableau S06-P01-C07-VII.

Tableau S06-P01-C07-VII Traitements anticoagulants disponibles et posologies.

DCI

Nom commercial

Posologies

Surveillance

Héparine non fractionnée

– HNF sodique

Héparine

– HNF calcique

Calciparine

180 UI/kg/j

TCA : 1,5-2,5

Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

– énoxaparine

Lovenox

100 UI/kg/j × 2

 

150 UI/kg/j

– daltéparine

Fragmine

100 UI/kg/j × 2

 

200 UI/kg/j

– nadroparine

Fraxiparine

85 UI/kg/j × 2

Fraxodi

170 UI/kg/j

– tinzaparine

Innohep

175 UI/kg/j

Fondaparinux

Arixtra

5 mg/j (poids< 50 kg)

 

7,5 mg/j (poids 50-100 kg)

 

10 mg/j (poids > 100 kg)

Antivitamine K

– acénocoumarol

Sintrom

 

Mini-Sintrom

INR : 2-3

– fluindione

Previscan

– warfarine

Coumadine

Anticoagulants oraux directs

Initiation

Entretien

– rivaroxaban

Xarelto

15 mg × 2/j × 21 j

20 mg/j

– apixaban

Eliquis

10 mg × 2/j × 7 j

5 mg × 2/j

– édoxaban(1)

Lixiana

60 mg/j

60 mg/j

– dabigatran(2)

Pradaxa

150 mg × 2/j

150 mg × 2/j

(1) 30 mg/j en cas d’insuffisance rénale modérée (30-50 ml/min) ou de poids < 60 kg ou d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de la PGP.

(2) 110 mg × 2/j en cas en cas d’insuffisance rénale modérée (30-50 ml/min) ou d’âge > 80 ans.

INR : international normalized ratio ; TCA : temps de céphaline activée.

Anticoagulants parentéraux

Parmi les traitements anticoagulants injectables, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et le fondaparinux sont aussi efficaces et sûrs que l’héparine non fractionnée (HNF) avec une tendance significative pour une réduction de mortalité globale. Les HBPM (et le fondaparinux) présentent une excellente biodisponibilité (proche de 100 %), permettant un traitement adapté au poids sans contrôle biologique d’efficacité. Ces molécules sont préférées à l’HNF compte tenu d’une plus grande commodité d’emploi (1 à 2 injections sous-cutanées par jour) et de l’absence d’adaptation de doses à des tests d’hémostase. La surveillance de l’activité anti-Xa peut être proposée en cas d’insuffisance rénale modérée, d’âge avancé, de poids corporel extrême ou en cas de complication hémorragique. Leur élimination étant rénale, elles sont contre-indiquées en cas d’insuffisance rénale sévère. Cette contre-indication doit être nuancée, et actuellement la limite est revue à la baisse à moins de 15 ml/min (pour l’énoxaparine), avec une adaptation de dose pour une clairance comprise entre 15 à 30 ml/min.

L’HNF est réservée aux contre-indications des HBPM et du fondaparinux, notamment l’insuffisance rénale avancée. Du fait de sa demi-vie plus courte, elle est également utilisée en première intention chez les patients instables pouvant nécessiter une intervention chirurgicale ou une fibrinolyse. Elle est administrée par voie intraveineuse continue, et son efficacité doit être contrôlée par la réalisation d’un temps de céphaline activée (TCA : 1,5 à 2,5 fois le témoin). Le risque de thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est réel avec l’HNF conduisant à une surveillance régulière de la numération plaquettaire. Celle-ci n’est plus de mise avec les HBPM sauf en cas de MTEV post-opératoire et sur un terrain néoplasique.

Anticoagulants oraux

Les antivitamines K sont le traitement anticoagulant oral historique de référence pour la prise en charge de la MTEV en relais du traitement injectable. Compte tenu de leur délai d’action retardée, ils doivent être prescrits dans les premiers jours en association avec un traitement parentéral. AVK et héparines sont poursuivis conjointement jusqu’à l’obtention de 2 INR (international normalized ratio) cibles à 24 heures d’intervalle (objectif cible entre 2 et 3). Du fait de leur marge thérapeutique étroite, des nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, d’une très grande variabilité inter- et intra-individuelle, l’utilisation des AVK nécessite une surveillance biologique régulière (1 à 2 fois par mois) de l’INR. Ils sont responsables d’une importante iatrogénie liée à leur risque hémorragique.

Les anticoagulants oraux d’action directe (AOD) inhibent de façon spécifique et directe les facteurs de la coagulation activés ; la thrombine pour le dabigatran, le facteur Xa pour les « -xabans ». Les améliorations pharmacologiques apportées par ces médicaments permettent une utilisation à dose fixe et sans suivi biologique contrairement aux AVK. Ces molécules ont montré qu’elles étaient aussi efficaces et sûres que les anticoagulants utilisés jusqu’ici. Elles ont été évaluées puis validées dans le traitement curatif de la MTEV, en comparaison avec les traitements classiques associant HBPM et AVK. Une méta-analyse, incluant près de 45 000 patients regroupant les cinq études majeures, conclut à une efficacité au moins comparable sur le risque de récidive et la mortalité globale par rapport au traitement de référence. Il convient de préciser que, sous réserve d’une utilisation conforme aux contre-indications, le risque hémorragique lié aux anticoagulants oraux directes est inférieur à celui des AVK, notamment en ce qui concerne le risque d’hémorragie majeure mortelle et d’hémorragie intracrânienne.

Ces molécules présentent l’avantage d’avoir une faible variabilité inter-individuelle et une marge thérapeutique large. Elles ont une activité anticoagulante prévisible et les études ont bien montré que, en l’absence de contrôle, ces anticoagulants étaient sûrs et efficaces. Ce qui revient à dire qu’hormis certaines situations particulières, des contrôles de laboratoire de l’activité anticoagulante ne sont pas préconisés. Du fait de leur élimination complète (dabigatran) ou partielle (xatrans) par le rein, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25-30 ml/min) est une contre-indication à leur utilisation. Certains ajustements sont recommandés chez les patients de poids extrêmes, au-delà de 75 ans et en cas d’insuffisance rénale modérée. Enfin, ces AOD ne doivent pas être prescrits avec les inhibiteurs ou inducteurs de CYP3A4 et de la glycopro-téine P.

L’absence d’antidote spécifique a longtemps été un désavantage notable à une utilisation large de ces molécules. Actuellement l’antidote du dabigatran a été mis sur le marché (idarucizumab) et un antidote plus général des anti-Xa est en cours d’enregistrement. Le développement de ces antidotes est un pas en avant significatif à la gestion des complications hémorragiques engendrées par ces molécules.

Actuellement, trois stratégies thérapeutiques peuvent être proposées pour l’initiation du traitement anticoagulant en cas de TVP :

– un traitement initial parentéral par HBPM, fondaparinux ou HNF pendant au moins 5 jours avec un relais par un anticoagulant oral (AVK ou AOD) ;

– un traitement initial d’emblée par un AOD à forte dose, puis un passage à une dose dite d’entretien du même AOD ;

– un traitement injectable initial, puis prolongé sans relais oral dans certaines circonstances (cancer, grossesse…) et plus exceptionnellement chez les patients non observants.

Ces schémas sont résumés dans la Figure S6-P1-C7-3, en fonction des autorisations de mise sur le marché (AMM) respectives reconnues.

Fig_06-01-07_03

Stratégies de traitement d’une MTEV. (1) Un traitement par apixaban ou rivaroxaban pourra également être proposé. Il est juste important de respecter la dose et la durée du traitement initial. Par exemple, le rivaroxaban pourra être démarré après 5 ou 6 jours de traitement parentéral à la dose « intensive » ; le passage à la dose d’« entretien » se fera après 21 jours englobant les jours de traitement parentéral initial.AOD : anticoagulant oral direct ; AVK : antivitamine K ; INR : international normalized ratio.

Autres traitements de la TVP

La compression élastique par bas ou collants de contention moyenne ou forte est indispensable dès le diagnostic et doit être mise en place avant le lever du patient. Elle devra être poursuivie pendant au moins 3 mois et idéalement 2 ans. Si son bénéfice dans la prévention du syndrome post-phlébitique a été remis en question par une étude récente, il a été bien montré qu’elle soulage significativement les symptômes d’hyperpression veineuse.

L’interruption de la veine cave inférieure par insertion d’un filtre cave afin de prévenir la migration de thrombi dans les artères pulmonaires obéit à deux indications reconnues : la survenue d’une thrombose proximale avec un risque hémorragique contre-indiquant l’usage des anticoagulants et la récidive ou l’extension documentée d’une thrombose (plus particulièrement une embolie pulmonaire) sous traitement anticoagulant bien conduit. Dans tous les cas, un filtre cave que l’on peut retirer est préféré à un filtre permanent. Son efficacité n’est pas absolue, et il expose à un risque de thrombose cave sous filtre, de récidive de TVP et de syndrome post-thrombotique important.

Les indications de la chirurgie et la thrombolyse sont toujours l’objet de controverses. La thrombectomie chirurgicale doit être réservée aux thromboses proximales, occlusives, extensives et récentes (< 5 jours) du sujet jeune, et aux exceptionnelles « phlébites bleues ». Les thrombolytiques n’ont pas d’intérêt démontré ; ils doivent être discutés devant une thrombose très proximale (iliofémorale) et très récente.

Traitement de l’embolie pulmonaire

En règle générale, la prise en charge de l’embolie pulmonaire se fait en milieu hospitalier et repose principalement sur la prescription d’un traitement anticoagulant à dose curative associé à des mesures symptomatiques (oxygène, antalgiques, etc.). L’avènement des HBPM et des AOD permet d’envisager une prise en charge ambulatoire (ou courte hospitalisation) dans des sous-groupes d’embolie pulmonaire non graves.

Ainsi l’évaluation de la gravité initiale de l’embolie pulmonaire permet-elle de déterminer précisément la stratégie thérapeutique. Les dernières recommandations de l’ESC (Société européenne de cardiologie) ont permis de définir quatre niveaux de gravité selon trois critères : l’instabilité hémodynamique, le score PESI simplifié et la présence d’un retentissement ventriculaire droit (rapport VD/VG < 0,9, élévation de la troponine ou du brain natriuretic peptide). La Figure S6-P1-C7-4 résume les grandes lignes thérapeutiques en fonction de cette stratification.

Fig_06-01-07_04

Algorithme de stratification du risque et de prise en charge thérapeutique de l’embolie pulmonaire (EP) [18]. AOD : anticoagulant oral direct ; BNP : brain natriuretic peptide ; HBPM : héparine de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée ; PESIs : pulmonary embolism severity index simplifié : USI : unité de soins intensifs ; VD : ventricule droit.

Les études publiées avec les anticoagulants oraux directs confirment toutes, une non-infériorité en terme de récidives emboliques ou de décès par embolie pulmonaire.

En cas d’embolie pulmonaire grave ou s’aggravant secondairement, un traitement fibrinolytique est recommandé en association avec l’HNF. Trois molécules ont l’AMM dans cette indication ; la streptokinase, l’urokinase et l’altéplase. En cas d’état de choc, une assistance hémodynamique et respiratoire est souvent nécessaire. En cas d’échec de la fibrinolyse ou de contre-indication majeure, une embolectomie chirurgicale ou instrumentale peut être envisagée.

Quelques questions restent non résolues comme le traitement des embolies pulmonaires sous-segmentaires et les embolies pulmonaires asymptomatiques de découverte fortuite. En l’absence de données cliniques solides, il est suggéré de traiter ces cas selon les mêmes modalités que les embolies pulmonaires symptomatiques « proximales ».

Thrombose et cancer

La prise en charge initiale d’une MTEV associée à un cancer actif relève d’un traitement par HBPM durant 3 à 6 mois sans relais oral précoce. Ces molécules, comparées aux AVK, réduisent de 50 % les récidives thrombo-emboliques sans augmenter le risque hémorragique. Au-delà du 6e mois, la poursuite d’une HBPM ou un relais AVK sont deux options qui s’offrent aux cliniciens en fonction de la tolérance de l’HBPM et de l’évolutivité de la néoplasie. Il est proposé de poursuivre l’HBPM tant que la maladie est encore active. Les anticoagulants oraux directs sont en cours d’évaluation dans ce contexte et ne peuvent pas encore être utilisés dans cette indication.

En cas de récidive(s) sous traitement adapté par AVK, il faut remplacer ces molécules par une HBPM et, en cas de récidive sous HPBM, après avoir éliminé une thrombopénie induite par l’héparine, il est suggéré d’augmenter la posologie de 20 à 25 %.

Traitement de la MTEV chez le sujet âgé

L’âge avancé est l’un des facteurs de risque majeurs de MTEV, et les personnes âgées sont les plus à risque de complications hémorragiques sous anticoagulants. Par ailleurs, les patients âgés sont nettement sous-représentés dans les études ayant validé la place des anticoagulants oraux directs. Les méta-analyses sont cependant rassurantes quant à l’utilisation de ces molécules dans cette population. Elles concluent à une efficacité des anticoagulants oraux directs similaire au traitement de référence chez le sujet âgé de plus de 75 ans, avec un risque d’hémorragies majeures (notamment intracrâniennes) moindre par rapport aux AVK. Une augmentation du risque d’hémorragies digestives a été rapportée et doit être prise en considération. Dans cette population, le déclin de la fonction rénale doit également être particulièrement surveillé.

Traitement des thromboses veineuses distales

Le caractère distal d’une TVP est défini par sa localisation en amont des veines poplités. Cette distinction est faite car il s’agit de TVP à risque emboligène et à risque de récidive moindres. Cela conduit à proposer des durées de traitement plus courtes, voire pas de traitement. Certains auteurs proposent même de ne pas rechercher les TVP distales lors d’une suspicion de TVP, et se contentent d’une analyse du réseau veineux proximal.

La place d’un traitement anticoagulant est encore plus discutable dans les thromboses veineuses distales asymptomatiques, il s’agit néanmoins au minimum d’un marqueur de risque thrombo-embolique devant faire renforcer les mesures préventives. En cas de décision de non-« anticoagulation » de ces TVP, il faut instaurer une surveillance par écho-Doppler afin de dépister les extensions proximales, qui se voient en situation à haut risque dans près de 20 % des cas.

Les mesures physiques (contention, mobilisation active ou passive, surélévation des pieds du lit…) participent à la diminution du risque de récidive et du risque de maladie post-phlébitique.

Traitement des thromboses veineuses superficielles

Chez les patients ayant une TVS spontanée aiguë symptomatique sans TVP associée au moment du diagnostic, le traitement a pour but de prévenir l’extension de thrombose. Le fondaparinux est le premier traitement ayant montré clairement une efficacité à cet égard. Administré à la posologie de 2,5 mg/j pendant 45 jours, il réduit de plus de 80 % la survenue d’accidents thrombo-emboliques majeurs sans augmentation du risque hémorragique.

Une analyse du groupe Cochrane conclut que les HBPM et les anti-inflammatoires non stéroïdiens représentent des options thérapeutiques moins efficientes que le fondaparinux. Enfin, en cas de TVS étendues à la jonction veine grande saphène/veines fémorales, un traitement anticoagulant à dose curative peut se concevoir ainsi qu’un traitement chirurgical.

Traitement de la MTEV durant la grossesse

Le traitement repose sur les HBPM durant tout le long de la grossesse et les 6 semaines du post-partum. Un relais AVK ou anticoagulant oral direct sera possible dès la deuxième semaine du post-partum. Un traitement par AVK est contre-indiqué durant les premier et troisième trimestres de la grossesse et peut être utilisé durant l’allaitement. Les anticoagulants oraux directs et le fondaparinux sont contre-indiqués durant la grossesse et l’allaitement.

Durée du traitement anticoagulant

Au-delà de la phase initiale du traitement anticoagulant de la MTEV, d’une durée minimale de 3 mois, les recommandations ne sont pas homogènes. La phase dite d’extension du traitement anticoagulant n’est pas systématique et a pour objectif la prévention secondaire des récidives de la MTEV. La conduite de cette stratégie est fondée sur l’évaluation du risque de récidive de la thrombose et ses conséquences lorsque le traitement anticoagulant est interrompu versus le risque hémorragique induit par la poursuite du traitement anticoagulant. Un traitement au long cours réduit de 90 % le risque de récidive, mais entraîne un risque hémorragique important (1 à 2 % par an d’hémorragies graves, 0,2 % par an d’hémorragies intracérébrales et d’hémorragies fatales sous AVK). Des études d’extension de traitement avec les anticoagulants oraux directs ont été faites, d’autres sont encore en cours. Ces données récentes montrent une baisse importante des récidives (équivalente aux AVK), avec un taux de saignement « acceptable », en particulier lorsque la dose de l’anticoagulant oral direct est diminuée (chez des patients sélectionnés qui n’auront pas saigné durant les six premiers mois). Le rivaroxaban et l’apixaban ont été comparés à un placebo et le dabigatran comparé aux AVK. Ces données montrent une baisse importante des récidives (équivalente aux AVK), avec un taux de saignement « acceptable », en particulier lorsque la dose de l’anticoagulant oral direct est réduite.

Quelle que soit leur durée d’utilisation, les anticoagulants ne permettent pas d’éviter les récidives après leur arrêt. La prolongation du traitement pendant une période limitée (6 mois ou 2 ans) ne fera que reculer la survenue de la récidive sans en réduire le taux au long cours. C’est dans ce cadre que la balance bénéfice/risque devra être évaluée, se fondant sur les facteurs de risque hémorragiques reconnus et les facteurs de risque de récidive thrombo-embolique (Tableau S06-P01-C07-VIII).

Tableau S06-P01-C07-VIII Facteurs de risque hémorragique sous anticoagulants et de récidives thrombotiques à l’arrêt des anticoagulants.

Facteurs de risque hémorragique

Âge > 75 ans

 

Antécédent d’hémorragie majeure dans l’année

 

Anémie

 

Cancer évolutif

 

Embolie pulmonaire initiale

 

Insuffisance rénale

 

Utilisation concomitante d’anti-agrégants plaquettaires

 

Alcoolisme chronique

 

Antécédents d’AVC

Facteurs de risque de récidive thrombotique

MTEV idiopathique

 

MTEV récidivante (personnelle ou familiale)

 

Cancer évolutif

 

Thrombophilie majeure

 

Sexe masculin

 

TVP résiduelle

 

D-Dimères élevés

AVC : accident vasculaire cérébral ; MTEV : maladie thrombo-embolique veineuse.

Actuellement, l’estimation du risque de récidive à l’arrêt du traitement repose principalement sur l’évaluation des circonstances de survenues de la MTEV et la réversibilité du facteur de risque. Le taux de récidive est extrêmement faible (moins de 3 % par an) en cas de facteur de risque temporaire. En cas de MTEV non provoquée ou provoquée par un facteur de risque majeur persistant (cancer, antécédent de MTEV, thrombophilie majeure), le risque de récidive est invariable, de 10 % par an avec un taux cumulé à 5 ans de 30 %.

À côté du taux de récidive, il est également important de prendre en considération la « morbidité » de la récidive. Le risque de récidive est identique en cas d’embolie pulmonaire ou de TVP, mais la récidive se fera majoritairement sous la même forme que l’épisode initial. Aussi, en cas d’embolie pulmonaire initiale, la récidive se fait-elle dans 75 % sous forme d’embolie pulmonaire ; dans ce cas, la morbidité de ce nouvel épisode est à prendre en considération.

L’analyse d’autres facteurs modulateurs peut aider à la décision, ainsi la gravité initiale de la MTEV n’est pas un critère de choix pour la durée du traitement, cependant le siège de la thrombose peut jouer un rôle ; une thrombose iliofémorale expose à plus de récidive qu’une thrombose fémoropoplitée. Les sujets de sexe masculin ont un potentiel de récidive plus important (× 2). Deux autres éléments peuvent aider à la décision de la poursuite ou pas de l’anticoagulant, sans être déterminants : un taux de D-dimères élevé à l’arrêt des anticoagulants et la persistance d’une thrombose résiduelle après 3 à 6 mois.

En pratique, nous pouvons distinguer trois situations :

– MTEV provoquée avec facteur favorisant transitoire fort identifié : 3 mois de traitement ;

– MTEV idiopathique récidivante ou MTEV provoquée par un facteur favorisant important permanant (SAPL, cancer, thrombophilie majeure, etc.) : traitement prolongé ;

– Premier épisode de MTEV idiopathique : au moins 6 mois de traitement (le long cours est suggéré en cas de risque hémorragique faible) ;

Le bénéfice/risque de ce traitement « au long cours » devra être régulièrement réévalué avec l’âge ou avec l’apparition de comorbidités. La préférence du patient vis-à-vis de la poursuite ou de l’arrêt du traitement est également à prendre en considération.

Les études menées avec l’aspirine à faible dose au long cours ou avec les AVK visant un INR entre 1,5 et 2 sont décevantes, avec une réduction du risque thrombotique moindre pour un risque hémorragique inacceptable.

La durée optimale du traitement anticoagulant reste empirique avec une approche individualisée pour chaque patient.

Traitement préventif

La MTEV est une pathologie d’accompagnement et elle est facilement évitable si des mesures sont instaurées pour en diminuer le risque. Plusieurs facteurs favorisant peuvent coexister chez les patients hospitalisés ou alités. En présence de ces facteurs de risque, une prévention systématique doit être discutée. Ses modalités doivent tenir compte des comorbidités du patient et du risque thrombotique qui est d’autant plus élevé que le nombre de facteurs de risque est important.

Les antithrombotiques sont utilisés à des doses prophylactiques dans le but de prévenir la formation de thrombus veineux ou d’en limiter l’extension. L’emploi des méthodes mécaniques est un moyen complémentaire de thromboprophylaxie, mais peut-être le seul à proposer en cas de contre-indications aux anticoagulants. La prévention repose également dans tous les cas sur un lever précoce et une mobilisation rapide des malades.

Bibliographie

1. AGENO W, GALLUS AS, WITTKOWSKY A et al. Oral anticoagulant therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012, 141 : e44S-e88S.
2. AY C, DUNKLER D, MAROSI C et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood, 2010, 116 : 5377-5382.
3. BAGLIN T, LUDDINGTON R, BROWN K et al. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors : prospective cohort study. Lancet, 2003, 362 : 523-526.
4. CARRIER M, LE GAL G, WELLS PS et al. Systematic review : case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med, 2010, 152 : 578-589.
5. CARRIER M, CAMERON C, DELLUC A et al. Efficacy and safety of anticoagulant therapy for the treatment of acute cancer-associated thrombosis : a systematic review and meta-analysis. Thromb Res, 2014, 134 : 1214-1219.
6. CASTELLUCCI LA, CAMERON C, LE GAL G et al. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism : systematic review and network meta-analysis. Br Med J, 2013, 347 : f5133.
7. CASTELLUCCI LA, CAMERON C, LE GAL G et al Clinical and safety outcomes associated with treatment of acute venous thromboembolism : a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2014, 312 : 1122-1235.
8. CHRISTIANSEN SC, CANNEGIETER SC, KOSTER T et al. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA, 2005, 293 : 2351-2361.
9. COHN D, VANSENNE F, DE BORGIE C et al. Thrombophilia testing for prevention of recurrent venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev, 2009, 1 : CD007069.
10. DOUKETIS JD, GU CS, SCHULMAN S et al. The risk for fatal pulmonary embolism after discontinuing anticoagulant therapy for venous thromboembolism. Ann Intern Med, 2007, 147 : 766-774.
11. FARGE D, BOUNAMEAUX H, BRENNER B et al. International clinical practice guidelines including guidance for direct oral anticoagulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol, 2016, 17 : e452-e466.
12. GALLI M, LUCIANI D, BERTOLINI G et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome : a systematic review of the literature Blood, 2003, 101 : 1827-1832.
13. GOMEZ-OUTES A, TERLEIRA-FERNANDEZ AI, LECUMBERRI R et al. Direct oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism : a systematic review and meta-analysis. Thromb Res, 2014, 134 : 774-782.
14. KAHN SR, SHAPIRO S, WELLS PS et al. Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome : a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2014, 383 : 880-888.
15. KEARON C, GENT M, HIRSH J et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med, 1999, 340 : 901-907.
16. KEARON C, AKL EA, ORNELAS J et al. Antithrombotic therapy for VTE disease : CHEST guideline and expert panel report. Chest, 2016, 149 : 315-352.
17. KHORANA AA, CONNOLLY GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol, 2009, 27 : 4839-4847.
18. KONSTANTINIDES S, TORBICKI A, AGNELLI G et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2014, 35 : 3033-3073.
19. KYRLE PA, KAMMER M, EISCHER L et al. The long-term recurrence risk of patients with unprovoked venous thromboembolism : an observational cohort study. J Thromb Haemost, 2016, 14 : 2402-2409.
20. LE GAL G, RIGHINI M, ROY PM et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department : the revised Geneva score. Ann Intern Med, 2006, 144 : 165-171.
21. LOUZADA ML, MAJEED H, WELLS PS. Efficacy of low- molecular- weight- heparin versus vitamin K antagonists for long term treatment of cancer-associated venous thromboembolism in adults : a systematic review of randomized controlled trials. Thromb Res, 2009, 123 : 837-844.
22. MISMETTI P, BAUD JM, BECKER F et al. Guidelines for good clinical practice : prevention and treatment of venous thromboembolism in medical patients. J Mal Vasc, 2010, 35 : 127-136.
23. MISMETTI P, LAPORTE S, PELLERIN O et al. Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism : a randomized clinical trial. JAMA, 2015, 313 : 1627-1635.
24. PRANDONI P, LENSING AWA, BÜLLER HR et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med, 1992, 327 : 1128-1133.
25. PRANDONI P, LENSING AW, PICCIOLI A et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood, 2002, 100 : 3484-3488.
26. RIGHINI M, ROY PM, MEYER G et al. The simplified pulmonary embolism severity index (PESI) : validation of a clinical prognostic model for pulmonary embolism. J Thromb Haemost, 2011, 9 : 2115-2117.
27. RUIZ-GIMENEZ N, SUAREZ C, GONZALEZ R et al. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE registry. Thromb Haemost, 2008, 100 : 26-31.
28. TAGALAKIS V, PATENAUDE V, KAHN SR et al. Incidence of and mortality from venous thromboembolism in a real-world population : the Q-VTE study cohort. Am J Med, 2013, 126 : 832.e13-832.e21.
29. VAN DER HULLE T, KOOIMAN J, DEN EXTER PL et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism : a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost, 2014, 12 : 320-328.
30. VAN DOORMAAL FF, TERPSTRA W, VAN DER GRIEND R et al. Is extensive screening for cancer in idiopathic venous thromboembolism warranted ? J Thromb Haemost, 2011, 9 : 79-84.
31. WELLS PS, ANDERSON DR, RODGER M et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging : management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med, 2001, 135 : 98-107.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Tazi Mezalek Z. Maladie thrombo-embolique veineuse. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2018-S06-P01-C07 : 1-13.