S10-P01-C11 Traitement de la douleur

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Douleur

Frédéric aubrun

Chapitre S10-P01-C11

Traitement de la douleur

Approche pharmacologique

Nicolas Authier, Bénédicte Eschalier, Chouki Chenaf, Marie Zenut, Christophe Mallet et Alain Eschalier

Les thérapeutiques médicamenteuses de la douleur ont relativement peu évolué ces dernières années. Aujourd’hui les médicaments disponibles sur le marché restent des produits anciens voire très anciens (morphine, paracétamol, aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques, antidépresseurs imipraminiques) à l’exclusion de quelques principes actifs commercialisés depuis les années 2000 (gabapentine, prégabaline, ziconotide, tapentadol). Certes, de nouveaux dérivés opioïdergiques (par exemple oxycodone), ou des formes pharmaceutiques nouvelles (par exemple, à base de fentanyl, lidocaïne ou capsaïcine) sont apparus dans cette même période, mais ils ne correspondaient pas pour les premiers à de nouveaux concepts pharmacologiques ou concernaient, pour les seconds, des principes actifs connus voire anciens. Il convient néanmoins de reconnaître que cette multiplication des alternatives thérapeutiques a aidé à optimiser la prise en charge des patients. Par ailleurs, il convient de noter l’avènement des triptans, concept pharmacologique nouveau à l’époque qui a représenté un progrès majeur dans la prise en charge de la crise migraineuse. Cette brève synthèse historique de la pharmacopée des antalgiques montre qu’elle n’a pas bénéficié des progrès des connaissances fondamentales en physiologie et physiopathologie de la douleur, enregistrés depuis à peu près trois décennies.

Ce chapitre consacré à la pharmacologie des antalgiques disponibles se fondera sur une classification thérapeutique évacuant la classification dichotomique d’antalgiques périphériques, d’une part, et d’antalgiques centraux, d’autre part. En effet, l’évolution des connaissances a montré que des représentants de chacune de ces deux classes étaient capables d’exercer des effets à un ou à l’autre de ces deux niveaux. Ainsi, nous retiendrons la classification suivante : les antalgiques opioïdes, qui incluent, outre la morphine, un alcaloïde et des molécules synthétiques ; les antalgiques non opioïdes, classe d’exclusion réunissant des produits dont la caractéristique commune est de ne pas être des ligands des récepteurs des opioïdes. Enfin la troisième classe correspond à des médicaments dont l’indication principale n’est pas le traitement de la douleur, mais qui sont utilisés dans le traitement de syndromes douloureux chroniques, particulièrement neuropathiques. Les triptans occupent, avec d’autres produits, la classe des antimigraineux que nous ne pourrons pas traiter dans l’espace disponible. Les données pharmacologiques de chaque classe seront exposées dans une démarche permettant de comprendre le bénéfice thérapeutique et la survenue des effets indésirables pharmacologiquement attendus.

Antalgiques opioïdes

La morphine reste encore aujourd’hui la substance de référence dans la famille des opioïdes. D’autres dérivés opioïdes, synthétiques, et des formulations galéniques variées sont apparus. Ils conservent les propriétés pharmacodynamiques générales de la morphine et possèdent des particularités pharmacocinétiques ou galéniques qui permettent d’optimiser le choix du produit en fonction du contexte pathologique. Mais la problématique commune des antalgiques opioïdes, qui justifie d’ailleurs leur intégration dans cette classe unique, est que leur action bénéfique et leurs effets indésirables dépendent, pour la très grande majorité d’entre eux, d’un effet agoniste sur le même récepteur μ (ou OP3).

Propriétés pharmacodynamiques

On peut résumer les principales activités pharmacodynamiques de la morphine comme suit : activité antalgique, émétisante, sédative, effet dépresseur respiratoire, impact sur la musculature lisse, effet cardiovasculaire et pharmacodépendance. Cette brève synthèse donne le profil thérapeutique de ce produit en termes d’effets bénéfiques et indésirables.

Activité antalgique

Si la morphine ne constitue pas l’antalgique universel, elle est la référence dans les douleurs sévères par excès de nociception, ce qui justifie son utilisation dans les douleurs post-opératoires, les crises hyperalgiques et son positionnement au palier 3 de l’échelle de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) établie pour les douleurs cancéreuses par excès de nociception. L’idée d’une inefficacité de la morphine et des opioïdes dans les douleurs neuropathiques a évolué et certaines recommandations positionnent ces produits dans la prise en charge de ces douleurs (en seconde ou troisième ligne [1]). Plus globalement, des extensions d’autorisation de mise sur le marché (AMM) autorisent l’utilisation d’opioïdes (morphine, oxycodone ou fentanyl) dans la prise en charge de douleurs chroniques non cancéreuses. Certaines de ces douleurs, dont les douleurs lombaires sévères après un diagnostic étiologique bien étayé, peuvent en effet bénéficier des opioïdes en cas d’échec ou de contre-indication des autres traitements, dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par exemple [4], mais certains risques peuvent survenir lors de l’utilisation dans ces douleurs chroniques non cancéreuses.

Cette activité antalgique de la morphine et autres opioïdes a bénéficié de progrès galéniques : l’avènement désormais historique des formes solides orales de morphine, la voie transcutanée et plus récemment transmuqueuse qui permet de raccourcir le délai d’action. Le recours à l’administration autocontrôlée par le patient (ACP, voire AECP ou analgésie épidurale contrôlée par le patient) a été une évolution permettant d’assurer une très bonne qualité de prise en charge de la douleur post-opératoire.

Synthèse du mécanisme d’action

La morphine et les opioïdes sont traditionnellement reconnus comme des antalgiques d’action centrale. Les données actuelles reconnaissent un site d’action spinal et supraspinal, mais une action périphérique est également évoquée. L’action spinale a été initialement montrée par l’unité Inserm 161 dirigée par J.-M. Besson, à Paris [13]. La morphine est un agoniste préférentiel des récepteurs opioïdes μ, présents avec les récepteurs δ (ou OP1) et κ (ou OP2), dans les couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière. Ils sont pour partie localisés sur les fibres afférentes primaires, leur activation par la morphine aboutit alors à la diminution de la libération de neuromédiateurs tels que la substance P ou le CGRP (calcitonin gene related peptide). Au niveau post-synaptique, l’activation de ces récepteurs conduit à une hyperpolarisation des neurones de deuxième ordre spinaux. Il est à noter que ces effets pré- et post-synaptiques se retrouvent également après stimulation des récepteurs δ, en revanche les récepteurs κ conduisent à des effets transductionnels différents.

La présence de récepteurs opioïdes dans différentes structures supraspinales (chez l’animal mais aussi chez l’homme [14]) suggère que la morphine puisse exercer une partie de son effet antalgique en agissant sur ces cibles. L’implication potentielle de telle ou telle cible a pu être évoquée à la suite de travaux expérimentaux fondés sur des micro-injections d’opioïdes dans les différentes structures. Ces injections locales ont été suivies d’un effet antinociceptif, en particulier après administration dans la substance grise péri-aqueducale où les récepteurs μ sont largement prédominants vis-à-vis des deux autres types. D’autres sites existent, ils ne peuvent pas être détaillés ici. Mais des structures telles que le thalamus, le cortex somesthésique, le cortex cingulaire antérieur ou l’amygdale semblent être le substratum d’une influence potentielle de la morphine sur les composantes respectivement sensori-discriminatives et émotionnelles de la douleur [18],[22]

Au-delà du système nerveux central, les peptides opioïdes endogènes et les récepteurs sont exprimés à la périphérie, dans les terminaisons des fibres afférentes (nocicepteurs), dans les tissus neuroendocrines et dans les cellules immunitaires. Aussi l’hypothèse d’une action périphérique de la morphine et des opioïdes a été avancée. Des effets antalgiques périphériques ont été montrés avec des opioïdes dans des modèles animaux et de façon plus ponctuelle chez l’homme [21]. Cependant une méta-analyse a conclu à l’absence de preuve d’efficacité antalgique des opioïdes administrés à la périphérie (essentiellement en périnerveux, cette analyse n’incluait pas des études avec administration intra-articulaire) pour le traitement d’une douleur aiguë expérimentale ou chirurgicale [19]. Des travaux sont toujours en cours pour concevoir des antalgiques opioïdes à effet périphérique, mais la participation périphérique à l’effet antalgique de la morphine ou d’autres opioïdes administrés par voie systémique n’est pas acquise.

Autres propriétés pharmacodynamiques

L’influence sur la musculature lisse est particulièrement marquée sur deux tissus, le tube digestif et le muscle circulaire de l’iris. Sur le tube digestif, la morphine exerce un effet contracturant sur les muscles circulaires sphinctériens et un effet de relâchement sur les muscles longitudinaux, conduisant à une diminution des contractions propulsives. Ainsi la morphine diminue-t-elle le transit intestinal. Cette propriété, dépendante de l’activation des récepteurs μ et δ, est utilisée pour le traitement des diarrhées par l’opium ou des inhibiteurs d’enképhalinase. Un effet de même mécanisme s’exerce sur la musculature lisse de l’appareil urinaire, favorisant la rétention d’urine. Un effet spastique de la morphine vis-à-vis du sphincter d’Oddi, voire de l’urètre est suspecté, mais l’incidence clinique de cet effet est discutée. En revanche, cet effet a été décrit par exemple avec la codéine, en particulier chez des patients cholécystectomisés. La contraction du muscle ciliaire de l’iris par la morphine conduit à un myosis, signe pathognomonique d’une intoxication lorsqu’il est associé à une dépression respiratoire et une altération de la vigilance. La surveillance du diamètre pupillaire est par ailleurs un paramètre de surveillance clinique chez des patients sédatés en réanimation pour mesurer la profondeur de leur analgésie.

L’administration de morphine chez un sujet présentant des souffrances physiques ou morales aboutit au développement d’un état de bien-être, d’euphorie, d’indifférence aux sensations désagréables qu’il s’agisse de douleurs, de fatigue, d’anxiété ou de phénomènes d’inhibition. Cet effet psychotrope, expliqué par l’activation des récepteurs μ ou δ, sous-tend le risque de mésusage, d’abus, voire d’addiction à la morphine et aux opioïdes et explique leur usage détourné. L’effet sédatif de ces produits implique plutôt les récepteurs μ et κ et peut donc varier entre les opioïdes en fonction de leur capacité à les activer.

La morphine exerce un effet dépresseur respiratoire avec réduction de la sensibilité des centres respiratoires aux stimuli hypoxémiques et hypercapniques. Cet effet dépresseur est la cause principale des décès par intoxication (overdose) aux opioïdes. Il est lié à l’action agoniste de la morphine sur les récepteurs μ et δ.

À côté de cette propriété, la morphine et d’autres opioïdes, comme la codéine, exercent un effet antitussif par action sur la medulla oblongata du bulbe rachidien. La morphine exerce un effet histamino-libérateur qui peut être, entre autres, à l’origine d’une broncho-constriction. Enfin, les opioïdes peuvent induire un prurit, en particulier après administrations intrathécale ou péridurale ; le mécanisme n’est pas pleinement élucidé (action centrale via les récepteurs μ, mobilisation de médiateurs pruritogènes…).

L’action émétisante des opioïdes est principalement due à une stimulation par la morphine des récepteurs μ présents dans l’area postrema située au plancher du IVe ventricule. Cette propriété peut varier d’un opioïde à un autre.

La morphine exerce des effets cardiovasculaires de mécanismes variés qui peuvent aboutir à une bradycardie (vagale) et une baisse tensionnelle avec hypotension orthostatique chez certains patients. L’effet histamino-libérateur a été évoqué, un effet diurétique κ-dépendant peut intervenir.

Les opioïdes endogènes ou exogènes diminuent la sécrétion de GRH résultant en une diminution de sécrétion de LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle-stimulating hormone), et de testostérone et œstradiol.

Spécificité des opioïdes autres que la morphine

En fonction de leurs modalités d’interactions avec les divers types de récepteurs, on classe les antalgiques opioïdes en agonistes (complets), agonistes-antagonistes et agonistes partiels. Ces modalités d’inter-action ont des conséquences thérapeutiques.

Agonistes complets

Ils agissent tous de façon relativement sélective sur le récepteur μ et reproduisent ainsi, à quelques différences près, les effets de la morphine. Nous soulignerons, d’une part, leur différence d’affinité pour ce récepteur qui participe à leur différence de puissance antalgique et donc de doses thérapeutiques et, d’autre part, les profils pharmacodynamiques particuliers de certains.

Concernant l’affinité, le fentanyl et ses dérivés se distinguent. Ils possèdent en effet une affinité pour les récepteurs μ bien supérieure à celle de la morphine, ce qui explique que les doses utilisées soient dans la gamme des microgrammmes et non pas des milligrammes comme pour la morphine. L’hydromorphone a une puissance 5 à 7,5 fois supérieure à celle de la morphine. Les données sont plus complexes pour l’oxycodone. Elle a une moindre affinité que la morphine pour les récepteurs μ mais elle possède une meilleure biodisponibilité per os (> 80 % versus 30-40 % pour la morphine) et certains de ses métabolites (oxymorphone et métabolites) sont plus affins, conduisant, in fine, à l’utilisation de doses orales 2 fois plus faibles d’oxycodone que de morphine. Ces différences sont essentielles à prendre en compte lors de la rotation des opioïdes pour administrer les bonnes doses aux patients.

Le spectre pharmacologique de tous les opioïdes n’est pas strictement identique. S’ils sont agonistes complets des récepteurs μ, ils peuvent interférer avec d’autres protéines. Le tramadol est l’exemple type, il est inhibiteur du site de recapture de la sérotonine et de celui de la noradrénaline ; le tapentadol inhibe celui de la noradrénaline ; la méthadone est agoniste des récepteurs μ et δ, antagoniste des récepteurs NMDA (acide N-méthyl-D-aspartique) et inhibitrice de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

Agoniste partiel des récepteurs μ

La buprénorphine est agoniste partiel des récepteurs μ et antagoniste des récepteurs κ. Sa puissance est 25 à 30 fois plus élevée que celle de la morphine (0,3 mg en intramusculaire correspondent à 10 mg de morphine en intramusculaire). Cette dernière propriété explique l’existence d’un effet antalgique plafond. Ses propriétés d’agoniste partiel peuvent déclencher un syndrome de sevrage chez les sujets présentant un état de dépendance aux opioïdes. Elle peut également diminuer l’effet antalgique d’autres opioïdes associés.

Agonistes-antagonistes

Il s’agit essentiellement de la nalbuphine, agoniste des récepteurs κ et antagoniste des récepteurs μ. L’association de ce produit aux agonistes μ est donc illogique et contre-indiquée. Prescrite avant, elle risque de les rendre inefficaces. Prescrite après, elle peut précipiter l’apparition d’un syndrome de sevrage.

Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents opioïdes ne peuvent pas être détaillées ici. Nous n’évoquerons que quelques points. La morphine, dont la biodisponibilité par voie orale est de 20 à 40 %, est métabolisée au niveau hépatique selon trois voies : glucuro-conjugaison (morphine-3-glucuronide et morphine-6-glucuronide qui est un métabolite actif), sulfo-conjugaison et N-déméthylation (normorphine). Sa demi-vie d’élimination plasmatique courte (1,7 heure) explique sa brève durée d’action qui a justifié le développement de formes à libération prolongée. Codéine et tramadol subissent un métabolisme en produits actifs, respectivement en morphine et nortramadol. Les cytochromes, notamment le 2D6, à l’origine de ce métabolisme, peuvent subir les conséquences d’un polymorphisme génétique ; chez les sujets défaillants en gène qui code ce cytochrome, ces produits perdent beaucoup de leur efficacité. À l’inverse, les sujets métaboliseurs ultrarapides pourraient être plus à risque d’un surdosage (avec des conséquences fatales telles qu’observées avec la codéine chez l’enfant), voire d’un mésusage à visée psychotrope.

Lors d’administrations centrales, le caractère plus ou moins hydrophile des opioïdes impacte leur délai et durée d’action et leur diffusion vers le lit vasculaire. Lors d’une administration des opioïdes par voie péridurale, trois voies de diffusion sont possibles : traversée de la dure-mère et pénétration dans la moelle épinière et/ou migration céphalique ; résorption vasculaire dans les plexus vasculaires périduraux du fait d’un gradient de concentration important ; diffusion vers les tissus graisseux voisins. Ainsi la morphine aura-t-elle un délai et une durée d’action prolongés, qui seront plus limités pour le fentanyl et sufentanil, plus lipophiles.

Pharmacovigilance

Elle est très liée aux propriétés pharmacologiques et prioritairement à l’activation des récepteurs μ. Il s’agit donc d’effets indésirables prévisibles ou attendus.

La constipation est un effet indésirable très fréquent puisque pratiquement 100 % des sujets traités par morphine, pendant quelques jours, se plaignent de constipation. Des mesures hygiéno-diététiques, voire un traitement correcteur, doivent être systématiquement envisagés. Des traitements correctifs par des antagonistes de récepteurs μ qui ne diffusent pas la barrière digestive ont été commercialisés (méthylnaltrexone, naloxone per os) pour une utilisation en association aux opioïdes. Des recommandations ont été éditées, par exemple par la Société française d’accompagnement et de soins palliatifs [2].

La morphine est capable d’induire des nausées et des vomissements lors d’une première administration chez environ un à deux tiers des patients. Secondaires à l’activation des récepteurs μ de l’area postrema, ces effets sont certes réversibles par la naloxone, mais peuvent être prévenus par des produits anti-émétiques.

Présente chez à peu près la moitié des patients, la sédation apparaît assez précocement mais peut être spontanément résolutive.

Un prurit lié à l’effet histamino-libérateur de la morphine peut apparaître.

En pratique clinique, la dépression respiratoire est bien connue des anesthésistes pour qui elle ne pose pas de problème chez le patient en ventilation contrôlée. En cas de dépression respiratoire avérée, le recours à la naloxone, antagoniste des récepteurs μ, permet d’inverser cet effet délétère, mais sa durée d’action est limitée ce qui justifie de maintenir sa présence pour assurer la compétition avec l’opioïde en cause au niveau du récepteur μ. Dans le contexte de la douleur chronique, l’augmentation progressive des posologies de morphine permet de prévenir ce risque de dépression respiratoire. Cette précaution, l’existence de la naloxone, le fait que la douleur soit par elle-même stimulant du système ventilatoire, permettent de prescrire sans risque majeur la morphine tant chez l’adulte que chez l’enfant, la fréquence respiratoire constituant un paramètre simple de surveillance.

Le risque de pharmacodépendance est également lié à l’action des opioïdes sur leurs récepteurs. Cette propriété intrinsèque a d’abord participé à freiner l’utilisation des opioïdes, puis a été considérée comme ne conduisant que rarement à des risques dès lors que les opioïdes étaient essentiellement prescrits dans les douleurs nociceptives aiguës et cancéreuses. Ainsi, l’étude de J. Porter et H. Jick [20] a par exemple montré que chez 12 000 patients traités par des opioïdes forts, seulement quatre ont développé une pharmacodépendance aux opioïdes, facilement résolutive pour trois d’entre eux. Une revue de littérature de J. Højsted et al. [9] rapporte une prévalence de la dépendance pour 0 à 50 % des patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses et 0 à 7,7 % pour les patients cancéreux douloureux. En effet, l’extension d’utilisation des opioïdes chez des patients atteints de douleurs chroniques non cancéreuses a modifié le contexte en termes de fréquence d’utilisation, de nature des utilisateurs et conduit à l’apparition de trois risques aujourd’hui avérés et source de préoccupations : mésusage (usage non conforme au résumé des caractéristiques du produit), addiction, voire usage détourné. Une revue de la littérature estime une prévalence du mésusage des antalgiques opioïdes de 21 à 29 % et une prévalence des addictions de 8 à 12 % chez les patients douloureux chroniques. La situation dans certains pays est très préoccupante avec, par exemple aux États-Unis, un nombre de décès par overdose bien supérieur à la suite de prise de médicaments opioïdes que d’héroïne. Des recommandations sont donc légitimement rédigées pour limiter l’utilisation des opioïdes dans les douleurs chroniques non cancéreuses [16bis].

L’ensemble des effets indésirables décrits ci-dessus est essentiellement lié à l’action antagoniste des opioïdes sur le récepteur μ. Cela explique l’incapacité actuelle à dissocier les effets bénéfiques des effets indésirables. Mais l’évolution des connaissances cellulaires et moléculaires ouvrent la perspective de la conception de nouveaux antalgiques susceptibles d’avoir l’effet antalgique des opioïdes avec des effets indésirables opioïdes-like moins importants, voire absents. Ces produits en développement peuvent être des ligands de variants d’épissage des récepteurs μ, des agonistes biaisés de ces récepteurs ou des activateurs d’effecteurs de ces récepteurs tels que les canaux potassiques TREK1.

Contre-indications

Les contre-indications de la morphine et des opioïdes peuvent être synthétisées comme suit, même si, en fonction des produits ou des présentations, telle ou telle contre-indication peut apparaître : insuffisance respiratoire décompensée (en l’absence de ventilation artificielle) ; insuffisance hépatocellulaire sévère ; épilepsie non contrôlée ; association avec les agonistes opioïdes partiels ou agonistes-antagonistes, avec l’alcool ; en aigu, traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l’absence de ventilation contrôlée ; allaitement.

Antalgiques non opioïdes dénués d’effet anti-inflammatoire

Paracétamol

Aujourd’hui, le paracétamol est l’antalgique le plus couramment utilisé dans le monde. Les quatre médicaments les plus vendus en France en 2011 contiennent pour trois d’entre eux du paracétamol soit seul (première vente), soit en association à la codéine et au tramadol (respectivement, troisième et quatrième vente). Son histoire ne laissait pourtant pas présager une telle célébrité. En effet, synthétisé en 1878 par Harmon Northrop Morse, un chimiste de la firme Bayer, et introduit en clinique en 1893 par Joseph von Mering, il fut retiré du marché puisque soupçonné d’être plus néphrotoxique que la phénacétine, l’une des références antipyrétiques de l’époque. Ce n’est qu’après plus de soixante années et quelques cas d’insuffisance rénale mortelle dus à la phénacétine que le paracétamol fit son retour sur le devant de la scène. En 1950, il est commercialisé aux États-Unis en combinaison avec de l’aspirine et la caféine sous le nom de Triogesic®. Un an après, il est retiré du marché, soupçonné de provoquer des agranulocytoses. Il s’est avéré que cette crainte n’était pas fondée, ce qui a conduit la Food and Drug Administration (FDA) à accorder en 1955 l’autorisation de mise sur le marché du paracétamol aux États-Unis qui sera disponible en vente libre. En France, le paracétamol apparaît en 1957 associé à un antihistaminique sous le nom d’Algotropyl®, destiné à un usage pédiatrique.

Malgré de nombreuses années d’utilisation et d’étude, le paracétamol fait toujours l’objet de nombreuses publications, pour sa toxicité hépatique d’abord, voire d’autres effets indésirables, son efficacité et son mécanisme d’action antalgique.

Propriétés pharmacodynamiques

Activité antalgique

L’efficacité antalgique du paracétamol a été mise en évidence très tôt. Elle a été prouvée dans plusieurs types de douleurs nociceptives d’intensité faible à modérée, qu’elles soient aiguës ou chroniques (par exemple, céphalées, douleurs musculaires, post-traumatiques, post-opératoires…). Le paracétamol est recommandé en première intention dans l’arthrose à un stade peu avancé et, s’il est efficace, doit être préféré pour le traitement au long cours. Cependant cette recommandation est actuellement discutée. Il en est de même pour les lombalgies, qu’elles soient aiguës ou chroniques. Son profil en fait un traitement de référence dans les douleurs du sujet âgé, de la femme enceinte (mais, là aussi, comme dans l’arthrose et la lombalgie où son efficacité est remise en cause, des études récentes décrivent des effets indésirables qui auraient été observés chez des enfants nés de mères traitées par du paracématol durant la grossesse) et de l’enfant.

Bien qu’il n’y ait pas unanimité, plusieurs études cliniques montrent une corrélation entre l’effet antalgique du paracétamol et sa concentration plasmatique et une meilleure efficacité a été retrouvée pour la dose de 2 grammes que pour celle de 1 gramme.

Le paracétamol, co-administré avec la morphine, montre un effet antalgique additif avec une épargne morphinique en cas de douleur modérée. Cet effet a cependant été remis en cause. Il offre une analgésie « renforcée » (mais d’intensité modérée) lorsqu’il est associé avec les AINS, la codéine ou le tramadol.

En plus de son effet antalgique, le paracétamol est aussi largement utilisé en clinique pour son effet antipyrétique y compris chez l’enfant.

Synthèse du mécanisme d’action

Le paracétamol a longtemps été considéré comme un antalgique périphérique, mais son mécanisme d’action a été reconsidéré du fait d’un profil thérapeutique différent de celui des AINS. Ainsi le paracétamol est-il aujourd’hui considéré comme un antalgique d’action centrale dont le mécanisme d’action semble relativement complexe. Il s’agit en fait d’un promédicament qui doit subir un double métabolisme, hépatique et cérébral, pour aboutir à son métabolite actif, l’AM404, dérivé lipidique. Celui-ci active au sein de structures supraspinales et particulièrement au sein de la substance grise péri-aqueducale, les récepteurs cannabinoïdes CB1 et vanilloïdes TRPV1 qui, eux-mêmes, inhibent des canaux calciques Cav3.2 qui conduisent finalement à l’activation de voies bulbospinales sérotoninergiques qui freinent la transmission médullaire de l’influx nociceptif [16].

Son action antipyrétique reste considérée comme dépendante de sa capacité à inhiber la synthèse des prostaglandines avec l’hypothalamus pour cible.

Propriétés pharmacocinétiques

L’absorption du paracétamol, non ionisé dans la lumière intestinale, s’effectue de manière rapide par diffusion passive. Elle est influencée par la vidange gastrique et la forme galénique (Tmax : 15 minutes pour un comprimé effervescent ; 30 à 60 minutes pour les autres formes orales ; la biodisponibilité après prise orale est de 63 à 89 %).

Le paracétamol est rapidement et uniformément distribué dans les tissus et son taux de fixation aux protéines plasmatiques est faible (10 %). Sa diffusion au travers de la barrière hémato-encéphalique est assez rapide et les concentrations retrouvées dans le liquide céphalorachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques.

Administré par voie orale, le paracétamol est soumis à l’effet de premier passage hépatique. Seulement 2 à 5 % du paracétamol est éliminé sous forme inchangée dans les urines, la majorité étant essentiellement métabolisée au niveau du foie : 90 % par deux voies majeures, la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison à laquelle on doit ajouter la désacétylation, source de para-aminophénol qui sera transformé au niveau cérébral en AM404. En 24 heures, 90 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). La demi-vie d’élimination est d’environ 2 heures.

Environ 4 % du paracétamol est catabolisé par les cytochromes P450 (surtout l’isoforme CYP-2E1, accessoirement les isoformes CYP-1A2 et CYP-3A4) en un métabolite intermédiaire hépatotoxique, la N-acétyl-para-benzoquinone imine (NAPQI), qui est rapidement détoxifié par le glutathion, réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En cas de surdosage, sulfo- et glycuroconjugaison sont saturées, produisant une accumulation massive de NAPQI supérieure aux possibilités de réduction par le glutathion.

Pharmacovigilance et toxicité

Atteinte hépatique

En cas de surdosage il y a une saturation du processus de détoxification hépatique entraînant une augmentation des taux en NAPQI. La NAPQI va s’accumuler en raison d’une consommation du glutathion dont les stocks sont limités et provoquer, par divers mécanismes, une nécrose hépatique. L’intoxication par le paracétamol est la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë aux États-Unis et en Grande-Bretagne. Chez l’adulte, le surdosage survient classiquement lors d’une ingestion de plus de 8 à 10 g chez l’adulte et 125 mg/kg chez l’enfant en une prise. Un « nomogramme » a été réalisé afin de corréler les concentrations atteintes et le risque d’hépatotoxicité. La N-acétylcystéine est l’antidote lorsqu’il y a intoxication par le paracétamol. Elle agit en régénérant les stocks de glutathion, mais peut également réparer les dommages oxydatifs entraînés par la NAPQI.

Face à une suspicion d’intoxication par le paracétamol, il est légitime de demander, si possible, un dosage plasmatique du taux de paracétamol en respectant un délai minimal de 4 heures après l’intoxication pour faire le prélèvement sanguin. Tout prélèvement réalisé avant ce délai expose à un résultat faussement négatif. L’importance suspectée de l’intoxication, le délai entre l’intoxication et la prise en charge, l’existence de facteurs de risque guident la mise en route de l’antidote (d’emblée, avant résultat de la paracétamolémie ou après avoir obtenu ce résultat, à condition qu’il soit disponible rapidement). Le traitement par antidote est justifié si la paracétamolémie est supérieure à 150 mg/l à la quatrième heure.

Il existe également un risque d’atteinte hépatique à doses thérapeutiques. Ainsi une étude cas-témoins européenne [8] vient-elle de montrer qu’il y avait eu 3,3 cas de transplantation hépatique par million de traitements-années chez des patients exposés au paracétamol à dose thérapeutique dans les 30 jours précédant l’apparition des symptômes ; cette fréquence était de 7,8 lorsqu’étaient inclus également les patients exposés à un surdosage en paracétamol. Les situations à risque d’atteinte hépatique à doses thérapeutiques sont un poids inférieur à 50 kg, une insuffisance hépatique légère à modérée, l’alcoolisme chronique, la présence d’un traitement inducteur enzymatique, des réserves basses en glutathion (jeûne, malnutrition, sujet âgé, hépatite virale chronique), l’insuffisance rénale sévère, la déshydratation. C’est pourquoi, les autorités de santé françaises recommandent dans certaines de ces situations un dosage maximal de 3 g/j, à raison de 1 g 3 fois par jour.

Une hépatotoxicité peut également survenir dans un contexte de réaction idiosyncrasique.

Atteinte rénale

De nombreuses études épidémiologiques, expérimentales et cliniques permettent de témoigner que le paracétamol, dans les conditions normales d’utilisation, même en usage chronique, ne présente pas de néphrotoxicité spécifique. Il a cependant été rapporté que le paracétamol, à des doses supra-thérapeutiques, pouvait entraîner des nécroses tubulaires aiguës chez l’homme et chez l’animal. Cette néphrotoxicité pourrait impliquer la NAPQI qui présenterait alors la même action toxique que celle décrite précédemment au niveau hépatique. Un autre mécanisme pourrait faire intervenir le p-aminophénol issu de la désacétylation du paracétamol. En effet, cette biotransformation a été démontrée au niveau rénal. Le p-aminophénol est connu depuis longtemps comme étant un puissant composé néphrotoxique avec une hépatotoxicité relativement faible.

Effets digestifs

Plusieurs études épidémiologiques montrent que le paracétamol possède une « tolérabilité » digestive excellente. Cependant, deux études ont montré une corrélation entre l’utilisation du paracétamol et l’augmentation du risque d’événements indésirables gastro-intestinaux mais ces données ont été critiquées.

Effets hématologiques

Le paracétamol présente une bonne « tolérabilité » sur le plan hématologique et ne modifie pas l’hémostase. De rares troubles des lignées sanguines, attribués au paracétamol, sont rapportés : thrombocytopénie, agranulocytose ; la responsabilité d’un biais protopathique est discutée pour ce dernier effet. Notons qu’une élévation de l’INR (international normalized ratio), en cas d’association avec les antivitamines K, a été mise en évidence, mais le mécanisme n’est pas encore élucidé. Une inhibition des enzymes du cycle de la vitamine K et/ou une compétition au niveau du métabolisme via le CYP P450 ont été avancées.

Autres effets indésirables

Les réactions allergiques sont rares avec le paracétamol, même si la survenue de choc anaphylactique a été rapportée. D’autres effets indésirables ont été décrits de façon ponctuelle, mais la responsabilité du paracétamol n’est pas certaine : favorisation de crises d’asthme, syndrome de Stevens-Johnson, pancréatite aiguë lorsqu’il est en association avec la codéine, hépatite chronique active, hépatite granulomateuse, ulcération rectale lors de l’usage par voie rectale, purpura vasculaire, rhabdomyolyse.

Le paracétamol est actuellement l’objet de publications qui tendent à remettre en cause sa bonne « tolérabilité » (hypertension artérielle, risque de cryptorchidie, syndrome d’hyperactivité, avec troubles de l’attention chez les enfants nés de mères ayant consommé du paracétamol pendant la grossesse…), mais ces études sont quelquefois critiquables et des travaux complémentaires sont nécessaires pour bien clarifier ces doutes.

Contre-indications

Le paracétamol est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère ou ayant présenté une hypersensibilité au paracétamol.

Néfopam

Le néfopam appartient à la classe des benzoxazocines, structurellement rattaché à l’orphénadrine (un antimuscarinique) et la diphénhydramine (un antihistamine H1). Il dispose d’une AMM en France depuis 1981 (et dans d’autres pays européens) pour le traitement symptomatique des affections douloureuses aiguës, notamment des douleurs post-opératoires.

Propriétés pharmacodynamiques

Action antalgique

L’analgésie induite par le néfopam administré par voie intraveineuse a une cinétique avec un pic d’effet de 15 à 60 minutes et une durée d’action de 3 à 4 heures pour une dose de 10 mg et 5 à 6 heures pour une dose de 30 mg. L’efficacité analgésique de 20 mg de néfopam (par voie intraveineuse) est comparable à celle de 6 à 12 mg de morphine (intraveineuse) selon les conditions d’utilisation, les patients et le type de chirurgie. Il possède un effet d’épargne morphinique de 30 à 50 % avec une amélioration concomitante de la qualité de l’analgésie. Son probable effet antihyperalgésique serait similaire à celui de la kétamine par blocage des récepteurs NMDA.

Synthèse du mécanisme d’action

Le néfopam est un antalgique central dont le site d’action serait à la fois spinal et supra-spinal. Son mécanisme d’action n’est pas encore élucidé, mais il est distinct des opioïdes et des AINS. Il implique l’inhibition de la recapture des mono-amines dans le système nerveux central. Il augmente l’inhibition des voies descendantes sérotoninergique et noradrénergique en inhibant la recapture de noradrénaline et de sérotonine. Il a été suggéré que l’analgésie induite par le néfopam pouvait impliquer la voie glutamatergique via la modulation des canaux calciques et sodiques.

Propriétés pharmacocinétiques

Par voie intraveineuse, le pic plasmatique s’établit en 15 à 20 minutes après une perfusion lente de 30 minutes. Produit présenté en solution injectable et préconisé pour une administration intramusculaire ou intraveineuse, le néfopam est quelquefois administré par voie orale (Tmax : 2 à 3 heures). Il a alors une faible biodisponibilité, d’environ 36 %, limitée par un effet de premier passage hépatique. La liaison aux protéines plasmatiques est voisine de 75 %.

Le néfopam subit un métabolisme hépatique intense en desméthyl-néfopam, néfopam-N-oxyde et en N-glucuronide-néfopam. Le desméthyl-néfopam semble contribuer en partie à l’effet antalgique du néfopam.

La voie d’excrétion du néfopam est essentiellement urinaire (87 %), accessoirement fécale (8 %), sous forme inchangée pour seulement 5 % de la dose administrée. Sa demi-vie d’élimination est de 3 à 5 heures.

Pharmacovigilance

Les effets indésirables les plus fréquents sont de type nausées, sueurs, somnolence et quelques réactions de type atropinique : sécheresse buccale, tachycardie, rétention d’urine, excitabilité, irritabilité ; dans certains cas très rares : vomissements, céphalées, insomnies, flou visuel, vertiges. De rares cas d’effets indésirables considérés comme « sérieux » ont été rapportés. Il s’agit de complications neuropsychiatriques (hallucinations, convulsions, confusion, délire), cardiovasculaires (hypotension artérielle, arrêt cardiaque) et réactions d’hypersensibilité. Dans quelques cas, il y a apparition de douleurs au niveau du site d’injection lors d’administration intraveineuse. Le néfopam n’entraîne pas de dépression respiratoire ni de ralentissement du transit intestinal.

Contre-indications

Le néfopam est contre-indiqué dans les cas d’hypersensibilité à la molécule, de risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques et de risque de glaucome par fermeture de l’angle du fait de son effet atropininique. Il doit être utilisé avec prudence chez les malades aux antécédents d’ischémie myocardique et de convulsions. Il est recommandé de l’administrer en perfusion intraveineuse lente sur plus de 15 minutes pour limiter les effets indésirables. Son effet tachycardisant doit en restreindre l’utilisation chez les insuffisants cardiaques de stade supérieur ou égal à III, en cas de troubles du rythme mal contrôlés par le traitement, et en phase aiguë de l’infarctus du myocarde. Il n’est pas recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux, d’insuffisance hépatocellulaire sévère ou d’épilepsie. Son utilisation en association avec les antidépresseurs tricycliques diminue le seuil épileptogène. Il est déconseillé de l’utiliser chez l’enfant de moins de 15 ans ou en cas de grossesse ou d’allaitement et chez le sujet âgé du fait de ses effets atropiniques.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

En 1897, Felix Hoffman, de la compagnie Bayer, a synthétisé l’acide acétylsalicylique appelé « aspirine », qui appartient à la classe des AINS. Depuis, la famille des AINS a, au fil du temps, évolué et l’avènement d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (coxibs) a largement participé à démontrer une certaine hétérogénéité pharmacodynamique des différents membres de cette famille.

Propriétés pharmacodynamiques

Activité antalgique

Les indications des AINS sont les douleurs par excès de nociception : douleurs post-opératoires ou post-traumatiques, douleurs d’origine ostéo-articulaire (rhumatismes inflammatoires, arthrites microcristallines, arthrose), dentaire, ORL, ainsi que céphalées et dysménorrhées, voire crises hyperalgiques (colique néphrétique…). Les AINS et le paracétamol appartiennent au premier palier de l’échelle de l’OMS dans le traitement des douleurs cancéreuses par excès de nociception. Ils sont efficaces dans les douleurs lombaires aiguës et chroniques communes. Les AINS sont considérés comme plus efficaces que le paracétamol dans des douleurs post-opératoires ainsi que dans les arthroses sévères et les douleurs des métastases osseuses.

Les AINS classiques ont une interaction additive ou synergique avec les opioïdes, utilisée pour la douleur post-opératoire, avec épargne morphinique allant de 25 à 50 % en fonction des études.

Les coxibs ont le même degré d’efficacité que les AINS classiques dans le traitement des douleurs arthrosiques, arthritiques et post-opératoires.

En conclusion, les AINS ont une réelle efficacité antalgique, aidée en fonction des contextes par une activité anti-inflammatoire.

Synthèse du mécanisme d’action

En 1971, John Vane montra que le mécanisme d’action de l’aspirine mettait en jeu une diminution de la synthèse de prostaglandines. Cela a pour conséquence :

– de réduire, au niveau local, l’inflammation des sites lésés et enflammés ainsi que la participation des prostaglandines à la sensibilisation périphérique des nocicepteurs ;

– de réduire le phénomène de sensibilisation centrale du fait de l’action inhibitrice périphérique, mais aussi d’un possible effet central des AINS qui passent la barrière hémato-encéphalique. Dans un contexte de douleur inflammatoire, existe une activation de cyclo-oxygénases médullaires qui conduit à la synthèse de prostaglandines sensibilisantes, les AINS pouvant réduire ce phénomène.

Le système endocannabinoïde semble aussi jouer un rôle dans l’action des AINS. En effet, il a été démontré que plusieurs AINS (ibuprofène, flurbiprofène) sont capables d’inhiber l’hydrolyse de l’anandamide (endocannabinoïde) en inhibant la fatty acid amide hydrolase (FAAH). De plus, l’action antalgique d’AINS est réduite lorsque des antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 sont co-administrés.

D’autres hypothèses mécanistiques sont avancées telles que l’implication des canaux ASIC (acid-sensing ion channel) et des systèmes opioïdergiques et sérotoninergiques.

Propriétés pharmacocinétiques

La majorité des AINS sont des acides faibles lipophiles. Après administration orale, leur absorption digestive est bonne (biodisponibilité de l’ordre de 70 à 80 %). En général, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 1 à 2 heures après une administration orale. Les AINS sont fortement liés aux protéines plasmatiques (80 à 99 %).

En termes de métabolisme, certains AINS tels que le kétoprofène subissent une glucuroconjugaison. D’autres, comme l’ibuprofène, le diclofénac, les oxicams et le célécoxib, sont d’abord oxydés par des cytochromes P450 hépatiques, notamment le cytochrome CYP 2C9, avant d’être conjugués. L’excrétion des AINS est majoritairement rénale avec quelques exceptions (diclofénac, indométacine, piroxicam…) qui subissent une excrétion biliaire avec un cycle entérohépatique. Les AINS sont retrouvés sous forme inactive pour un tiers dans les selles et pour deux tiers dans les urines. Même si l’action pharmacologique des AINS dépend surtout de la durée de leur présence dans le tissu enflammé, ils peuvent être classés en fonction de leur demi-vie d’élimination : demi-vie courte (< 4 heures), intermédiaire (4 à 12 heures) et longue (> 12 heures).

Pharmacovigilance

Les effets indésirables des AINS sont nombreux, mais leur fréquence est variable d’un AINS à l’autre. L’avènement des coxibs qui a fait espérer des progrès sensibles en termes de sécurité gastro-intestinale a, en revanche, permis de mieux appréhender la pharmacovigilance de toute la classe des AINS.

Troubles gastro-intestinaux

Les effets digestifs bénins (épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit) sont fréquents. Les complications gastro-intestinales à type de perforation, d’ulcère et de saignement sont classiques. Ce risque d’effets indésirables graves est particulièrement marqué chez les sujets traités avec des anticoagulants, des anti-agrégants plaquettaires ou de l’aspirine à petite dose, chez les sujets âgés, chez les sujets ayant des antécédents d’ulcère ou d’hémorragie digestive ou traités par des posologies élevées d’AINS (ou la prise simultanée de différents AINS) ou lors d’association à un corticoïde ou à un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine. Tous les AINS augmentent la fréquence des complications gastro-intestinales hautes. Selon une méta-analyse portant sur environ 640 études [3], le risque relatif s’échelonne comme suit : coxibs 1,81 ; diclofenac à 150 mg/j 1,89 ; ibuprofène 2 400 mg/j 3,97 ; naproxène à 1 000 mg/j 4,22. Cependant, le bénéfice des coxibs disparaît si l’aspirine à faible dose est prescrite simultanément.

Troubles cardiovasculaires

De nombreuses études réalisées avec les coxibs ont confirmé le risque d’accidents thrombotiques artériels initialement décrits avec le rofécoxib. Mais l’analyse des effets cardiovasculaires des coxibs a conduit à réévaluer ceux des AINS classiques sur ce système organe. Le point sur le risque d’accidents vasculaires a été fait par la méta-analyse citée plus haut. Les événements vasculaires majeurs (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral non fatals ou décès suite à un accident vasculaire) sont augmentés d’environ un tiers avec les coxibs ou le diclofénac par rapport au placebo, en lien principalement avec des événements coronaires majeurs (sur 1 000 patients traités une année par coxib ou diclofénac, on attend 3 événements vasculaires majeurs, dont un fatal, supplémentaires par rapport au placebo) alors que l’ibuprofène augmente seulement les événements coronaires majeurs. Le naproxène ne majore pas significativement le risque d’événements vasculaires majeurs. Les décès d’origine vasculaire sont augmentés par les coxibs et le diclofénac, mais pas avec l’ibuprofène et le naproxène. Ce risque d’événements vasculaires majeurs est indépendant du risque cardiovasculaire de base.

Les AINS sont également à l’origine d’une rétention hydrosodée susceptible d’induire des œdèmes des membres inférieurs, de l’hypertension artérielle, de l’insuffisance cardiaque. Leur capacité à augmenter la pression artérielle a été retrouvée chez des sujets hypertendus ou non, dans un délai bref d’une à deux semaines. L’ibuprofène, l’indométacine et le naproxène peuvent augmenter la pression artérielle moyenne de 5 à 6 mmHg chez des sujets hypertendus, augmentation suffisante pour avoir une répercussion clinique. Une augmentation de 4 mmHg chez des sujets âgés hypertendus traités a, par exemple, conduit à une augmentation de 40 % d’événements cardiaques chez ceux dont l’hypertension était la moins bien contrôlée. Les AINS, coxibs compris, peuvent déstabiliser l’équilibre tensionnel de patients hypertendus traités en particulier par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les bêtabloquants. Ainsi, les patients hypertendus, et particulièrement ceux qui ont une histoire d’hypertrophie ventriculaire gauche et de dysfonction diastolique, devraient être vus relativement tôt (1 à 3 semaines) après la mise en route d’un traitement par AINS.

Les études du début des années 2000 suggéraient que le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (premier épisode ou exacerbation) était augmenté lors d’utilisation d’AINS classiques non sélectifs. Les mécanismes responsables seraient la rétention hydrosodée et l’augmentation des résistances vasculaires périphériques. Ce risque relatif d’induction d’une insuffisance cardiaque a ensuite été minimisé par les résultats de nouvelles études, mais cette évolution ne doit pas conduire à le nier, elle traduit plutôt la prise en compte des recommandations, en particulier chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque chez qui il a été montré une réduction de la prise d’AINS. Actuellement, il est considéré que tous les AINS doublent le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (coxibs × 2,3 ; diclofénac × 1,9 ; ibuprofène × 2,5 ; naproxène × 1,9) [3]. Il est donc légitime de maintenir des mises en garde : les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique avérée, une artériopathie périphérique et/ou une pathologie vasculaire cérébrale, ainsi que ceux présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme…) doivent faire l’objet d’une évaluation approfondie avant la prescription de tout AINS.

Ainsi, les effets indésirables gastro-intestinaux graves sont augmentés par tous les AINS, mais sont moins fréquents avec les coxibs, comparativement aux AINS classiques, alors que les événements cardiovasculaires surviennent à peu près à la même fréquence avec cependant un risque moindre pour le naproxène.

Impact sur la crase sanguine

Il s’agit surtout de troubles hémorragiques, avec par exemple l’aspirine ou le naproxène par inhibition de l’agrégation plaquettaire. Contrairement aux autres AINS, l’aspirine est un inhibiteur irréversible des COX et particulièrement de la COX-1 (qui participe à la synthèse du thromboxane, agent agrégant), ce qui lui confère, associé à des caractéristiques pharmacocinétiques, une durée d’inhibition plus prolongée et un effet anti-agrégant plaquettaire supérieur à celui des autres AINS. Cette propriété justifie sa prescription dans la prévention secondaire des accidents ischémiques myocardiques ou cérébraux, indication partagée uniquement avec le flurbiprofène (en cas de contre-indication à l’aspirine).

Troubles rénaux

Les AINS exposent, du fait de l’inhibition de synthèse des prostaglandines, vasodilatatrices des artères afférentes, au risque d’insuffisance rénale fonctionnelle. L’atteinte rénale peut également relever de mécanismes toxiques et immuno-allergiques. Il convient donc d’être particulièrement attentif chez le patient présentant une hypoperfusion rénale (insuffisance cardiaque, déshydratation ou prise d’un diurétique, d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou d’un antagoniste de l’angiotensine II…). Ce risque est particulièrement marqué chez le sujet âgé dont l’état hypovolémique rend d’autant plus nécessaire l’intégrité du système protecteur des prostaglandines. Les coxibs ne se distinguent pas, sur ce point, des AINS classiques.

Troubles neurosensoriels

Ils peuvent se manifester par des acouphènes, des céphalées, des vertiges, des méningites aseptiques, des confusions et des hallucinations, notamment avec les dérivés arylacétiques ou l’aspirine. Les AINS sont pourvoyeurs de céphalées par abus médicamenteux.

Troubles cutanés

Des cas d’urticaire, de prurit, d’éruption maculopapuleuse ou de réactions de photosensibilité ont été constatés. Tous les AINS sont susceptibles d’entraîner des réactions cutanées graves, parfois fatales, à type de dermatite exfoliative, de syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell. Ces réactions apparaissent le plus souvent durant le premier mois de traitement.

Autres troubles

Des manifestations d’hypersensibilité (dont chocs anaphylactiques) ont été bien décrites (par exemple avec l’aspirine) ainsi que des troubles hépatiques (hépatite cytolytique ou cholestatique) ou encore des néphrites interstitielles. Les troubles pulmonaires (aggravations d’asthme ou de rhinite allergique) rencontrés après traitement avec les AINS classiques semblent absents avec les coxibs.

Contre-indications/interactions

Il ne faut pas prescrire d’AINS classiques en cas d’antécédents de saignement digestif ou de perforation survenus au cours d’un traitement par AINS ; en cas d’hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autre hémorragie en évolution ; dès le début du sixième mois de grossesse. Il convient de contre-indiquer les AINS classiques ou les coxibs en cas d’ulcère peptique évolutif ou de saignement gastro-intestinal, en cas d’insuffisance cardiaque ou rénale et d’hypertension sévères, d’antécédents d’asthme et de réactions de type allergique déclenchés par la prise d’AINS. Les coxibs sont contre-indiqués au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer et au cours de l’allaitement. Les coxibs sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée, d’artériopathie périphérique et/ou d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire) (contre-indications désormais partagées avec le diclofénac qui inhibe préférentiellement les COX-2), de maladie inflammatoire chronique des intestins.

Interactions médicamenteuses

L’association de deux AINS, y compris les coxibs, entre eux n’est pas légitime et peut conduire à une aggravation des effets indésirables. L’association à des anticoagulants oraux, des héparines ou des anti-agrégants plaquettaires expose à un risque hémorragique accru. Les AINS diminuent la clairance rénale de médicaments associés par diminution de la filtration glomérulaire (lithium, méthotrexate), ce qui expose à des risques toxiques et justifie, en cas de maintien de ces thérapeutiques, des adaptations posologiques et une surveillance biologique et/ou des taux plasmatiques. Une co-prescription avec des diurétiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II peut favoriser une insuffisance rénale aiguë. Ils exposent à l’hyperkaliémie, risque majoré en présence d’autres produits hyperkaliémiants. L’association d’un AINS, y compris un coxib, à une corticothérapie augmente le risque d’hémorragie et d’ulcération digestive.

Antidépresseurs et anti-épileptiques

Antidépresseurs

Étudiés pour la première fois en 1960 dans les douleurs neuropathiques, les antidépresseurs imipraminiques sont depuis plusieurs années considérés comme des produits de référence dans cette indication. Cependant leur place a été concurrencée par l’avènement de certains anti-épileptiques (gabapentine et prégabaline) et celui de la duloxétine, voire de la venlafaxine. Cette évolution ne remet pas en cause l’efficacité thérapeutique des imipraminiques, au moins comparable à celle des produits cités plus haut. Leur relatif déclin est dû essentiellement à leur profil d’effets indésirables défavorable (effets anticholinergiques et α1-bloquant en particulier) et, dans un moindre degré, à leur toxicité cardiaque.

Propriétés pharmacodynamiques

Activité antalgique

On devrait en fait parler d’activité antihyperalgique dans la mesure où ces produits ne modifient pas le seuil de réponse à un stimulus nociceptif chez un individu sain, mais réduisent la douleur et les symptômes d’hyperalgésie/allodynie d’un sujet atteint de douleur neuropathique.

Les antidépresseurs imipraminiques démontrent une efficacité significative, comparée au placebo, dans les principales étiologies de neuropathies à l’exception de celles induites par le VIH ou les chimiothérapies anticancéreuses, voire rétrovirales. En effet, ils présentent un NNT (number needed to treat ou nombre de patients qu’il est nécessaire de traiter pour avoir un patient amélioré) moyen un peu supérieur à 3 [2,5-4,5] signifiant qu’environ un tiers des patients traités avec ces molécules présentent un soulagement d’au moins 50 % de leur douleur. L’amitriptyline, la clomipramine et l’imipramine ont l’AMM en France pour les douleurs neuropathiques de l’adulte. Concernant les inhibiteurs mixtes de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa), on retrouve un NNT de 3,1 pour la venlafaxine et un NNT aux environs de 5 pour la duloxétine (qui a l’AMM en France pour le traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique). Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRS) (fluoxétine, paroxétine, citalopram) sont peu ou pas efficaces, leur NNT est d’environ 7 [7]. Le bénéficie est donc limité et on peut suspecter que seulement certains patients bénéficient de ces thérapeutiques [17].

Deux antidépresseurs, la duloxétine et le minalcipran ont été approuvés par la FDA pour le traitement des patients atteints de fibromyalgie.

Les antidépresseurs peuvent être utilisés dans la prévention de la crise migraineuse avec en premier lieu l’amitriptyline. Le délai d’action pour la mise en place d’un effet prophylactique est de 3 à 4 semaines. Ces molécules sont d’autant plus intéressantes qu’il existe des troubles du sommeil et de l’humeur associés. L’efficacité des IRS n’a pas été prouvée et une tendance à un effet préventif des IRSNa est retrouvée dans des études ouvertes.

Synthèse du mécanisme d’action

La co-morbidité douleur chronique-dépression est relativement fréquente (30 à 54 %). Aussi ne peut-on exclure, chez certains patients, un bénéfice thérapeutique dû à l’effet thymo-analeptique des antidépresseurs. Néanmoins, l’action antalgique des antidépresseurs apparaît pour des posologies inférieures voire plus rapidement (quelques jours) que pour son action antidépressive. De plus, il n’y a pas de corrélation entre leur effet sur l’humeur et sur la douleur et les antidépresseurs produisent un effet antalgique chez des patients dépressifs, mais aussi chez des sujets normothymiques.

Si l’on retient l’inhibition de la recapture des mono-amines comme mécanisme d’action prioritaire des antidépresseurs, il est habituel de considérer que c’est l’augmentation des taux médullaires des amines libérées par les fibres bulbospinales qui explique leur effet antalgique par inhibition de la transmission médullaire du message douloureux.

À côté de l’activation de ces contrôles inhibiteurs descendants bulbospinaux, d’autres systèmes connus pour être impliqués dans la modulation des voies douloureuses sont actuellement évoqués et étudiés pour expliquer notamment les différences d’efficacité entre les classes d’antidépresseurs, tels que le blocage des canaux sodiques ou des récepteurs NMDA. Le blocage des canaux sodiques a été rapporté pour les antidépresseurs imipraminiques, ainsi que pour la venlafaxine. L’hypothèse de l’implication du blocage des récepteur NMDA reste controversée du fait du non-blocage de ces récepteurs aux doses présentant un effet antalgique. Enfin, des travaux réalisés chez l’animal ont démontré une implication du système opioïdergique, variable en fonction de l’antidépresseur.

Propriétés pharmacocinétiques

La voie orale reste la plus couramment utilisée, la voie intraveineuse étant réservée aux traitements en milieu hospitalier. Les antidépresseurs sont bien absorbés au travers de la paroi digestive (absorption rapide [2 à 4 heures] et complète). Ils subissent un effet de premier passage hépatique variable selon les molécules. L’état d’équilibre plasmatique est également très variable d’un sujet à l’autre, en raison des variations des clairances hépatiques (300 à 1 200 ml/min) et d’un antidépresseur à l’autre (1 à 4 semaines). La demi-vie d’élimination des antidépresseurs est variable selon la classe (elle peut être de quelques heures à quelques jours) et le patient. Leur excrétion est essentiellement rénale.

Les imipraminiques, amines tertiaires [R-N(CH3)2], sont métabolisés, au niveau du foie via le cytochrome CYP450 (iso-enzymes 1A2 et 2D6 notamment), en amines secondaires (R-NH-CH3) (par exemple, clomipramine en desméthyl-clomipramine) avec une évolution du spectre mono-aminergique vers une inhibition de la recapturee de la noradrénaline, ce qui confère une action mono-aminergique mixte (sérotoninergique et noradrénergique) à ces antidépresseurs.

D’autres facteurs participent à la variabilité des taux des antidépresseurs : modalités d’administration bien sûr mais également l’état des fonctions métaboliques hépatiques, l’âge (diminution de ces fonctions chez le sujet âgé), l’alimentation susceptible de réduire l’absorption, les interactions médicamenteuses.

Pharmacovigilance

Les effets indésirables découlent des propriétés pharmacologiques centrales ou périphériques des antidépresseurs.

Au-delà des effets sur l’humeur, des effets indésirables centraux ont été décrits avec les antidépresseurs imipraminiques : tremblement dose-dépendant, dysarthrie, baisse du seuil épileptogène (effet non spécifique, observé avec tous les inhibiteurs de la recapture des mono-amines). Pour ces produits, l’action antagoniste des récepteurs α1 et H1 centraux conduit à une sédation. Ils peuvent provoquer une prise de poids par augmentation de l’appétence aux sucres. Leurs effets antimuscariniques centraux peuvent provoquer des états confusionnels.

Les imipraminiques induisent aussi des effets indésirables périphériques :

– effets atropiniques (sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l’accommodation, tachycardie, sueur, trouble de la miction…) ;

– risque d’hypotension, majoré par l’orthostatisme, lié à l’action antagoniste des récepteurs α1 ;

troubles du rythme auriculaire et ventriculaire et troubles de la conduction qui sont favorisés par l’existence de cardiopathies préalables et de troubles ioniques (de la kaliémie). L’intoxication aiguë par les imipraminiques est potentiellement grave du fait du risque cardiaque. Une étude anglaise évaluait à 35,5 morts par million de prescriptions le nombre de décès dus aux imipraminiques contre 16 pour les inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) et 1,7 pour les IRS. Les effets indésirables les plus fréquents des IRSNa sont : les nausées, les vomissements, la diarrhée, l’insomnie, la somnolence, les vertiges et les céphalées, mais aussi les hyponatrémies par sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH). La venlafaxine, à posologie élevée (> 200 mg/j), peut induire des hypertensions artérielles dose-dépendantes ; ce risque hypertensif existe aussi avec la duloxétine.

Tous les antidépresseurs (imipraminiques, IRS, IRSNa) sont associés à un risque d’allongement de la durée de l’intervalle QT.

Toutes les classes d’antidépresseurs peuvent induire un syndrome sérotoninergique dès lors que les molécules sont capables d’augmenter les taux de sérotonine. Celui-ci est souvent secondaire à un surdosage médicamenteux ou à certaines associations médicamenteuses (entre antidépresseurs en particulier avec les IMAO-A/B ou les IRS, entre antidépresseurs et tramadol ou triptans ou lithium… ou avec le millepertuis). Il survient plus souvent lors d’une prescription de novo. La survenue d’un syndrome sérotoninergique justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il peut nécessiter une hospitalisation et mettre en jeu le pronostic vital. Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention du syndrome sérotoninergique.

Tous les antidépresseurs peuvent être impliqués dans la survenue de troubles sexuels qui sont en premier lieu une diminution du désir et des troubles de l’orgasme. On considère que 50 % des sujets traités par IRS présentent ces troubles et qu’environ 30 % des sujets traités par imipraminiques en sont atteints.

Contre-indications

Les contre-indications habituelles des imipraminiques sont le glaucome par fermeture de l’angle et l’hypertrophie prostatique, mais ils sont également contre-indiqués en cas d’infarctus du myocarde récent. L’association de tout antidépresseur avec un IMAO-A/B est une contre-indication. Les autres antidépresseurs peuvent avoir des contre-indications spécifiques qui ne sont pas détaillées ici.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie, la surveillance clinique doit être renforcée lors d’un traitement par tout antidépresseur. La survenue de crises convulsives impose l’arrêt du traitement.

Les imipraminiques doivent être utilisés avec prudence chez les sujets âgés présentant une plus grande sensibilité à l’hypotension orthostatique et à la sédation ou une constipation chronique. La même prudence est recommandée avec les autres antidépresseurs.

Tous les antidépresseurs sont susceptibles d’induire un syndrome de sevrage. Il est recommandé de diminuer les posologies progressivement de façon à en prévenir la survenue. La période de diminution des posologies sera d’autant plus prolongée que la durée de traitement aura été longue.

Anti-épileptiques

L’intérêt potentiel des anti-épileptiques comme produits susceptibles d’améliorer la condition des patients douloureux a été évoqué très précocement. Dès 1942, était proposée une efficacité de la phénytoïne dans la névralgie du trijumeau. En 1958, l’intérêt thérapeutique de la carbamazépine était démontré dans cette même pathologie, la première étude contrôlée confirmative étant publiée en 1968. Dès lors l’utilisation de la carbamazépine dans la névralgie du trijumeau est devenue un gold standard et cette indication s’est progressivement étendue aux neuropathies périphériques où plusieurs anti-épileptiques ont fait l’objet d’études contrôlées. En 1995, une méta-analyse a démontré et quantifié le bénéfice thérapeutique assuré par ces produits dans les douleurs neuropathiques. Enfin, en 2000, la première AMM a été donnée à un anti-épileptique (gabapentine) pour cette indication. Aujourd’hui, les anti-épileptiques (avec en particulier la gabapentine et la prégabaline) appartiennent à la pharmacopée des douleurs neuropathiques où ils occupent la première ligne [6bis].

Propriétés pharmacodynamiques

Activité antalgique

La même remarque que pour les antidépresseurs peut être faite vis-à-vis de l’activité antihyperalgésique. Plusieurs études cliniques ont analysé l’efficacité des anti-épileptiques dans des syndromes douloureux chroniques : neuropathie diabétique, douleurs post-zostériennes, névralgie du trijumeau, prophylaxie de la migraine (topiramate). Le degré d’efficacité était au moins égal à celui des antidépresseurs, par exemple dans la neuropathie diabétique douloureuse. Le nombre de patients nécessaires à traiter (NNT) est situé entre 3 et 4. La carbamazépine a l’AMM en France pour le traitement des névralgies du trijumeau et du glossopharyngien et le traitement des douleurs neuropathiques de l’adulte ; la phénytoïne pour le traitement de la névralgie du trijumeau ; la gabapentine pour le traitement des douleurs neuropathiques périphériques telles que la neuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne chez l’adulte ; la prégabaline dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l’adulte ; le topiramate pour le traitement prophylactique de la migraine. Par analogie vis-à-vis de l’efficacité de la carbamazépine dans la névralgie du trijumeau, on considérait que les anti-épileptiques possédaient une efficacité plus marquée pour les aspects « fulgurants » de la douleur neuropathique : cela n’est pas obligatoirement retrouvé dans les études et on considère que les anti-épileptiques peuvent être envisagés, quelle que soit la présentation de la douleur neuropathique. La prégabaline a obtenu l’AMM aux États-Unis pour la fibromyalgie.

Synthèse du mécanisme d’action

La pharmacologie des anti-épileptiques est hétérogène mais beaucoup d’entre eux interfèrent avec des canaux ioniques (par exemple sodiques et calciques) dont l’expression varie dans un contexte de douleur neuropathique participant à la physiopatho-logie phériphérique de ces douleurs. Gabapentine et prégabaline inhibent une sous-unité dite α2δ1 de canaux calciques voltage-dépendants ; carbamazépine et phénytoïne inhibent des canaux sodiques. Cela n’exclut pas d’autres sites d’action et particulièrement au niveau de la corne postérieure de la moelle où les anti-épileptiques peuvent inhiber ces mêmes canaux ou, par exemple, le récepteur NMDA (topiramate) pour réduire la sensibilisation centrale. Une action pro-gabaergique est également évoquée comme mécanisme d’action de certains anti-épileptiques.

Propriétés pharmacocinétiques

La biodisponibilité orale des anti-épileptiques est habituellement bonne voire très bonne, avec des différences dans la cinétique d’absorption digestive qui peut être lente ou rapide. Le pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques est variable d’un anti-épileptique à l’autre mais n’engendre pas de conséquence majeure en termes d’interaction médicamenteuse. Tous les anti-épileptiques passent la barrière hémato-encéphalique. De nombreux anti-épileptiques subissent un métabolisme hépatique expliquant de nombreuses interactions médicamenteuses possibles. Ce risque d’interaction est majoré par le fait que les anti-épileptiques peuvent modifier eux-mêmes le métabolisme hépatique en l’activant pour les anti-épileptiques inducteurs enzymatiques (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) ou l’inhibant pour les anti-épileptiques inhibiteurs enzymatiques (acide valproïque, felbamate). La carbamazépine est auto-inducteur enzymatique, c’est-à-dire qu’elle active son propre métabolisme. La période nécessaire pour atteindre le plateau d’équilibre est variable mais peut atteindre plusieurs jours, ce qui est à prendre en compte dans l’évaluation de l’efficacité d’un traitement anti-épileptique, lors de son instauration ou en cas de changement posologique. La demi-vie plasmatique des anti-épileptiques est variable. Selon les produits, l’élimination est rénale, hépatique ou mixte.

Pharmacovigilance

Les effets indésirables des anti-épileptiques sont assez inhomogènes et ne peuvent être détaillés ici. La carbamazépine est à l’origine de troubles digestifs, hématologiques ou cutanés (toxidermies bulleuses) qui peuvent être graves. La gabapentine induit des effets indésirables très fréquents comme somnolence, étourdissements, ataxie, infection virale, fatigue, fièvre ou fréquents comme leucopénie, augmentation de l’appétit, vertiges, impuissance, par exemple. La prégabaline peut également induire étourdissements, somnolence, augmentation de l’appétit, une humeur euphorique, confusion, irritabilité, vision trouble, vertiges, troubles de l’érection. Le topiramate peut induire rhinopharyngite, dépression, paresthésie, somnolence, sensation vertigineuse, fatigue, nausée, diarrhée et diminution de poids.

S’il existe, dans le contexte de l’épilepsie, une difficulté en cas de grossesse du fait des risques tératogènes de certains produits, en particulier de l’acide valproïque, et de la nécessité d’un bon équilibre de l’épilepsie tout au long de la grossesse, la problématique n’est pas identique pour les douleurs neuropathiques. D’une part, le contexte clinique est différent et, d’autre part, l’acide valproïque n’a pas d’indication. Il est possible d’utiliser la gabapentine en cours de grossesse et légitime de la préférer à la prégabaline pour laquelle les connaissances sont moins nombreuses dans ce contexte.

Contre-indications

Au-delà de l’hypersensibilité à chaque produit, les contre-indications peuvent être résumées comme suit :

– pour la carbamazépine : bloc auriculoventriculaire, antécédent d’hypoplasie médullaire, antécédents de porphyrie aiguë intermittente ;

– pour la phénytoïne : patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque) ;

– pour le topiramate : femme enceinte ou en âge de procréer n’utilisant pas des méthodes contraceptives efficaces du fait d’un risque tératogène.

Le risque d’interaction contre-indique la co-prescription d’anti-épileptiques qui interfèrent avec le métabolisme hépatique de différents médicaments, pouvant conduire à une perte d’effet (par exemple, d’anti-infectieux avec la carbamazépine et la phénytoïne) ou à une accumulation.

Évolution et perspectives

À l’issue de cette présentation des antalgiques classiquement utilisés, il convient d’ajouter deux compléments.

– Certains produits non évoqués ci-dessus ont participé à l’amélioration de la prise en charge de certains patients douloureux. C’est particulièrement le cas des triptans, évoqués en introduction, qui ont constitué un progrès singulier dans le traitement des crises migraineuses. Très rapidement après les études expérimentales de P. Humprey et al. [10] sur le sumatriptan, dont on peut penser qu’elles avaient pour objectif le traitement de la crise migraineuse du fait d’observations cliniques sur un possible bénéfice de la sérotonine dans la migraine [11], les premiers travaux cliniques de validation du concept ont été réalisés par A. Doenicke et al. [6]. C’est aussi le cas de préparations à base de lidocaïne ou capsaïcine (voire de toxine botulique) utilisées dans le traitement de certaines douleurs neuropathiques. Le ziconotide occupe une place particulière ; il est en effet le premier antalgique réellement issu d’une réflexion physiopathologique montrant le rôle des canaux calciques Cav2.2 (type N) qu’il inhibe ; son caractère peptidique limite son utilisation à la voie rachidienne pour le traitement des douleurs chroniques intenses. Il convient enfin de noter qu’une évolution récente a été la mise sur le marché d’antagonistes des récepteurs μ de la paroi digestive qui ne diffusent pas, afin d’inhiber uniquement la constipation induite par les opioïdes. Ces deux derniers exemples montrent que des progrès peuvent venir de la recherche fondamentale, mais également que les progrès restent limités et que, plutôt que de proposer des molécules antalgiques innovantes, on propose des agents de correction des effets indésirables. L’ambition est limitée.

– L’ancienneté de la pharmacopée et le manque de nouveaux concepts issus de la recherche, alors même que les connaissances fondamentales sur la douleur ont évolué, posent la question de la pertinence des stratégies de recherche. Nous considérons nécessaire de développer une stratégie de recherche translationnelle inverse où la réflexion doit naître de l’observation du patient pour alimenter une recherche fondamentale adaptée dont les conclusions seront pertinentes puisque la démarche intellectuelle est issue du patient. Gageons que le développement d’une telle stratégie puisse être réalité et participer ainsi aux progrès attendus que certains résultats, comme la possible dissociation des effets bénéfiques et indésirables des opioïdes [5],[15],[15bis],[36bis] ou l’efficacité d’anticorps anti-NGF (nerve growth factor) dans la douleur arthrosique [12] le laissent entrevoir.

Approche non pharmacologique

Jean-Bernard Caillet

Stimulations périphériques électriques

Le rôle antalgique de la stimulation électrique au niveau cutané est connu depuis l’Antiquité (utilisation des poissons torpilles). De manière empirique, son usage a été développé par Duchenne de Boulogne avec l’introduction de la faradisation au XIXe siècle. Son utilisation scientifique s’est systématisée avec le développement de la théorie de la gate control par R. Melzach et P. Wall en 1965 [34], fondée sur le contrôle de la transmission du message nociceptif au niveau de la corne postérieure de la moelle, par la stimulation des grosses fibres afférentes sensitives proprioceptives Aαβ. Cette stimulation intense des fibres Aαβ peut se faire au niveau périphérique à trois niveaux :

– cutané par application d’électrodes sur la peau (TENS pour transcutaneous electrical nerve stimulation) connectées à un générateur externe ;

– par électrodes implantées soit en percutané au niveau d’un nerf périphérique (membres, nerf grand occipital, nerf trigéminal) (SNP ou stimulation nerveuse électrique), soit profondément au niveau de l’émergence rachidienne d’une racine (NRS) dans le cadre de douleurs pelviennes et reliées à un générateur interne sous-cutané.

Le but est de provoquer des paresthésies électriques recouvrant totalement le territoire douloureux. Le mécanisme admis repose sur l’inhibition homolatérale du faisceau spinothalamique par stimulations des fibres Aαβ. Cette action inhibitrice pourrait se faire soit en pré- ou post-synaptique, soit sur le deuxième neurone au niveau des couches superficielles de Rexed. Deux types de stimulations sont utilisés : à haute fréquence (80 à 100 Hz) et basse intensité avec un mécanisme d’action de type gate control, à basse fréquence (5 à 20 Hz) et haute intensité (la moins utilisée car la moins supportée) qui aurait une action par stimulation des systèmes antinociceptifs opioïdes endogènes (réversible par la naloxone) [27],[38].

La durée de la stimulation est de 20 à 30 minutes, répétée plusieurs fois par jour. L’effet est transitoire et diminue rapidement après l’arrêt. Le rythme des stimulations est adapté en fonction des poussées douloureuses. L’utilisation du TENS est réservée à des douleurs peu étendues bien systématisées. L’allodynie est un facteur limitant, la stimulation électrique pouvant renforcer la douleur liée à une lésion des fibres Aαβ. Les paresthésies provoquées doivent recouvrir le territoire douloureux. Les électrodes doivent être placées sur le trajet nerveux sensitif en amont de la zone douloureuse. Le tronc nerveux stimulé ne doit pas être trop profond (moins de 2 cm).

L’absence d’effets secondaires (hormis les interférences possibles avec un stimulateur cardiaque) fait de la stimulation transcutanée un outil thérapeutique très utilisé, et classiquement recommandé en adjuvant des traitements médicaux antalgiques en première intention. Les stimulations périphériques implantées sur un nerf périphérique ou une racine restent d’indications limitées, et réservées aux échecs des traitements conventionnels, après avis des centres spécialisés.

Les indications de la stimulation transcutanée dans les douleurs nociceptives sont multiples et bien documentées. Concernant les douleurs neuropathiques, la littérature est pauvre et les études sont inhomogènes. Dans ce contexte, l’efficacité de la stimulation transcutanée à haute fréquence est jugée « probablement supérieure au placebo » avec un niveau de preuves C [24]. Cette efficacité dépend de la fréquence, de la durée et du temps total de stimulations quotidiennes [30].

Stimulation médullaire cordonale postérieure (SCS)

La stimulation électrique des cordons postérieurs médullaires a été pratiquée pour la première fois en 1967 par Shealy et al. pour le traitement de douleurs chroniques rebelles. Depuis, l’utilisation de la SCS s’est largement étendue avec plus de 12 000 implantations dans le monde par an [32]. La technique consiste à insérer des électrodes dans l’espace péridural postérieur du rachis thoracique ou cervical. Le positionnement anatomique des électrodes dépend de la localisation de la douleur. Les électrodes peuvent être placées de C1 à L5. Le positionnement des électrodes doit être vérifié par l’obtention de paresthésies recouvrant la zone douloureuse.

Deux méthodes d’implantation sont possibles : soit par voie percutanée avec des électrodes « filaires » multiplots (4 à 8), sous anesthésie locale ou générale ; soit par voie chirurgicale après laminectomie avec utilisation d’électrodes « plates » multiplots. Une connexion transitoire transcutanée externe permet de pratiquer un test d’efficacité pendant quelques jours. À l’issue de ce test, le stimulateur est implanté au niveau sous-cutané.

Le mode d’action de la SCS reprend la théorie de la gate control, mais ne se limite pas à l’effet antinociceptif sur la transmission du message douloureux. Outre la stimulation des fibres afférentes Aαβ au niveau cordonal postérieur, une action segmentaire médiée par la libération de neurotransmetteurs aboutit à une dépression de l’activité sympathique [37]. Le mécanisme de cette action n’est pas encore complètement élucidé.

Sur le plan clinique, ces effets se traduisent par une modulation des douleurs spontanées ou évoquées des douleurs neuropathiques, par une diminution de l’ischémie périphérique ou cardiaque, et une modulation des manifestations dysautonomiques rencontrées dans le cadre de syndromes douloureux régionaux complexes de type 1 ou 2 (SDRC-1 ou 2).

Les indications de cette technique sont multiples. Elle sera proposée au patient en échec des traitements médicaux pour des douleurs :

– neuropathiques périphériques (algo-hallucinose, neuropathie, polyneuropathie, désafférentation…) ou centrales (sclérose en plaques, douleurs lésionnelles ou sus-lésionnelles des lésions médullaires, avulsions plexiques…) ;

– ischémiques périphériques ou angineuses réfractaires ;

– pour des tableaux de syndromes douloureux régionaux complexes (SDRC) sévères ou hyperalgiques.

La sélection des patients se fait en fonction de l’étiologie douloureuse, de l’état général et de la certitude de l’intégrité fonctionnelle des voies sensitives cordonales dorsales. En cas de doute, celle-ci sera évaluée par l’enregistrement préalable de potentiels évoqués somesthésiques (PES).

L’indication sera récusée si le temps de conduction centrale est altéré (temps de conduction cordon dorsal-cortex). Ce temps de conduction a une valeur prédictive du résultat à long terme de la SCS. En cas d’altération, le taux d’échec sera de 100 %. Si le taux de conduction est normal, le taux de réussite peut être estimé à 75 % dans le cadre de douleurs neuropathiques [36].

Classiquement, l’effet de la SCS sera jugé positif si le bénéfice sur la douleur est évalué par le patient comme supérieur ou égal à 50 %. Les résultats varient selon les indications. Après une revue de littérature, T. Cameron [23] objective des effets positifs de la SCS dans 83 % des cas pour des douleurs d’origine ischémique ou liées à un SDRC de type 1 ou 2, et dans 62 % des cas pour des douleurs liées à des douleurs neuropathiques périphériques ou séquellaires de chirurgie rachidienne. Pour 45 % des patients, cette utilisation s’accompagne d’une diminution de la consommation médicamenteuse dans le cadre de la SCS. Concernant l’angor réfractaire, l’ensemble des études objective une diminution significative du nombre de crises angineuses et de la consommation de dérivé nitré.

Les complications de la SCS sont liées soit à la technique d’implantation, soit à des problèmes de matériels. Les plus fréquemment rencontrées sont :

– le déplacement d’électrodes, 23 % ; l’utilisation d’électrodes multipolaires permet de réduire de 50 % la nécessité de réimplantation par simple reprogrammation ;

– la rupture d’électrodes, 9,1 %, observée majoritairement avec l’usage des électrodes percutanées ;

– l’infection, 3,4 %, le plus souvent locale et résolue par antibiothérapie adaptée sans ablation du matériel ;

– un dysfonctionnement du générateur, 1,6 % ;

– des céphalées par brèche dure-mérienne post-ponction, 0,5 %, pouvant nécessiter l’administration de blood patchs.

Les recommandations européennes de bonnes pratiques [24] confirment son indication dans les douleurs réfractaires aux traitements médicamenteux classiques avec un niveau de preuves B, et l’absence d’indication pour les douleurs qui font suite à une lésion cérébrale.

Stimulations cérébrales profondes

La stimulation cérébrale profonde dans le cadre du traitement de douleurs réfractaires s’effectue sur deux cibles : les noyaux thalamiques ventropostérieurs et la substance grise péri-aqueducale. L’implantation se fait chirurgicalement par abord stéréotaxique.

Les mécanismes d’action sont peu connus. Pour la stimulation thalamique, une action sur les voies de contrôle descendant est évoquée. Les résultats sont relativement décevants, avec un bénéfice à long terme meilleur pour les douleurs nociceptives (63 %) que pour les douleurs neuropathiques (47 %), avec un meilleur résultat pour les douleurs neuropathiques périphériques et trigéminales, mais une perte d’efficacité à long terme [25]. Les études sont peu nombreuses. Une absence de preuve d’efficacité a été émise par les recommandations européennes de bonnes pratiques, quel que soit le type de douleurs rebelles évoquées.

Stimulations électriques du cortex moteur (SCM)

La technique consiste, via une craniotomie frontopariétale, à introduire et fixer sur la dure-mère une électrode multipolaire après repérage par PES et neuronavigation, en regard de la représentation de l’aire motrice de la zone douloureuse [28].

Le mécanisme d’action antalgique de cette stimulation est encore débattu. Une action sur les voies de contrôle descendant du cortex moteur vers le thalamus et de modulation de la matrice douleur (aire cingulaire, orbitofrontale, insulaire) est également évoquée. Une action opioïde endogène au niveau cingulaire et de la substance péri-aqueducale est également possible et expliquerait l’effet prolongé de la stimulation.

La stimulation, de 30 à 60 Hz, est infraclinique (non ressentie par le patient) et cyclique (cycle de 30 minutes on et 90 minutes off). Les indications principales sont les douleurs centrales résistantes à tout traitement chirurgical et/ou médical. 60 % des indications se font pour des douleurs post-accident vasculaire cérébral (AVC), 18 % pour des névralgies trigéminales. Les résultats varient suivant l’indication avec une amélioration de plus de 50 % de la douleur pour 73 % des névralgies trigéminales des patients implantés pour névralgie trigéminale, et 52 % des patients implantés pour des douleurs post-accident vasculaire cérébral, 80 % pour des douleurs neuropathiques périphériques et 88 % pour des douleurs post-lésion médullaire.

Les complications enregistrées sont en rapport avec la technique chirurgicale et les problèmes liés au matériel : 2,2 % d’infection, 2,2 % d’hématome extra- ou sous-dural, 2,2 % de dysesthésies.

Les caractéristiques de la douleur (provoquée ou spontanée) lemniscale ou extralemniscale n’ont pas de valeur pronostique. La stimulation magnétique transcrânienne a une valeur pronostique intéressante avec 80 % de bonnes corrélations et de nombreuses équipes en font un test préliminaire à une indication d’implantation de SCM.

En l’absence de nombres d’études suffisantes, cette technique bénéficie d’un niveau de preuve C [24].

Stimulations magnétiques transcrâniennes répétées (rTMS)

Le but est de reproduire, de manière non invasive, une SCM (stimulation électrique du cortex moteur) en appliquant sur le scalp, en regard des aires motrices concernées par la douleur, une stimulation magnétique d’intensité infraclinique, généralement de haute fréquence (5 à 10 Hz). Chaque séance dure 20 minutes avec, en moyenne, 1 000 stimulations par séance. Ces séances sont répétées pendant une à plusieurs semaines. La profondeur de stimulations (pour les membres inférieurs) est dépendante de la puissance de la sonde utilisée.

Le mécanisme d’action envisagé est le même que pour la stimulation électrique corticale motrice. Cinquante pour cent des patients douloureux post-AVC présentent une diminution de la douleur après des stimulations corticales magnétiques répétées. Les résultats sont superposables avec 50 % de patients douloureux post-AVC améliorés.

Techniques chirurgicales ablatives

On distingue deux grandes catégories de chirurgies ablatives :

– les chirurgies portant sur les nerfs crâniens ;

– Les chirurgies portant sur les nerfs périphériques et les racines spinales.

Sur les nerfs crâniens

La chirurgie ablative concerne des indications ciblées :

– les douleurs de névralgies essentielles du trijumeau sont les plus fréquentes et sont traitées par thermocoagulation ou réduction d’un conflit vasculonerveux ;

– 20 % des scléroses en plaques présentent des douleurs faciales. La thermocoagulation percutanée du nerf trijumeau peut être proposée en cas d’échecs des traitements standard, avec pour conséquence fréquente une hypoesthésie séquellaire ;

– dans le cadre de lésions traumatiques des branches du trijumeau (chirurgie dentaire, traumatisme facial…), la chirurgie sera envisagée si le caractère de la douleur présente une composante névralgique dominante. Les techniques de neurostimulation peuvent être proposées par abord direct (stimulations du ganglion de Gasser) ou per cutanées à travers le trou ovale. L’effet antalgique reste souvent partiel ;

– dans le cadre d’algies faciales d’origine néoplasique, l’interruption des voies sensitives peut être proposée (section des nerfs V et IX) par thermocoagulation ou destruction dans l’angle pontocérébelleux. La tractotomie spinothalamique est également possible. Ces indications sont devenues rares avec les possibilités de morphinothérapies intraventriculaires.

Sur les nerfs périphériques

La lésion d’un nerf périphérique ou d’un tronc nerveux est le générateur de douleurs neuropathiques. La chirurgie d’interruption à ce niveau est donc exceptionnelle et réservée à des douleurs évoluant dans un contexte de maladies cancéreuses en phase palliative.

Sur les racines spinales

La métamérisation sensitive provient de contingents de fibres venant de plusieurs étages médullaires (3 à 4 étages). Un geste à ce niveau sera obligatoirement étendu, induisant une désafférentation complète. Ce geste reste réservé aux atteintes compressives par envahissement médullaire d’origine néoplasique.

Sur la zone d’entrée des racines dorsales de la moelle

La corne postérieure de la moelle représente le premier niveau de modulation de la sensibilité douloureuse. Dès 1972, cette zone a été considérée comme une cible possible de chirurgie pour des douleurs chroniques [35].

La dreztomie microchirurgicale a pour but d’interrompre sélectivement les voies nociceptives (fibres Aδ et C) tout en préservant la sensibilité cordonale postérieure (fibres Aαβ), et d’empêcher la désafférentation secondaire. Cette technique consiste en de microcoagulations de l’apex de la corne dorsale (zone d’entrée des fibres nociceptives) et à détruire ainsi les neurones devenus hyperactifs par lésions nerveuses périphériques.

Les indications concernent les douleurs neuropathiques :

– radiculo-métamériques post-traumatiques ;

– les avulsions du plexus brachial (ou lombaire) et la plexopathie post-radique.

Les résultats sont positifs et durables dans 85 % des cas. La dreztomie serait plus efficace sur la composante paroxystique et allodynique (moindre sur la douleur continue) et sur les douleurs associées à une hyperspasticité.

Sur les voies spinothalamiques

Par une cordotomie controlatérale de la moelle par section de ces cordons antérolatéraux controlatéraux de la moelle, cette technique vise à interrompre les fibres nociceptives qui décussent à ce niveau. L’effet antalgique étant limité dans la durée (> 12 mois), son indication se limite aux traitements de douleurs d’origine cancéreuse pour des patients dont l’espérance de vie est très limitée.

Elle peut être pratiquée sous anesthésie locale au niveau de C1-C2 par voie per cutanée, et électrocoagulation scanoguidée.

Dans le contexte de douleurs d’origine cancéreuse réfractaires à tout traitement, les indications de myélotomie commissurale ou extralemniscale sont devenues exceptionnelles.

Techniques de médecine physique et de réadaptation

Suivant la situation, ces techniques jouent un rôle important dans la rupture du cercle handicap-désadaptation-douleurs. Les méthodes de désensibilisation aident à réduire un état d’hypersensibilisation douloureuse ou allodynique (notamment au niveau des extrémités mains et pieds) dans le cadre d’un syndrome douloureux régional complexe (SDRC) de type 1 ou 2, ou de douleurs neuropathiques.

Les méthodes de travail en miroir ou en imagerie progressive peuvent être efficaces sur les douleurs algo-hallucinoses ou de SDRC de type 1 ou 2. Dans ce cadre, la prévention des effets émotionnels réactionnels est indispensable pour éviter un effet contraire sur la douleur [29].

Techniques psycho-comportementales et corporelles

Ces techniques sont étroitement complémentaires des traitements étiologiques et médicamenteux spécifiques des différents types de douleurs chroniques. Elles visent à en réduire l’impact sur la vie affective, sociale et psychique. L’altération de la gestion des émotions induite par la douleur chronique renforce celle-ci et modifie profondément le comportement du patient.

La sophrologie, la relaxation, la méditation, sont souvent proposées mais peu évaluées.

Les thérapies cognitivo-comportementales (TCC) sont fondées sur une approche multimodale et plurifocale visant la collaboration active du patient et de l’entourage, soutenue par la mise en place d’évaluation, d’exposition et de contrôle des techniques cognitives instaurées [31]. Fondées sur le principe d’acceptation, ces techniques visent :

– au contrôle des émotions, à une diminution de l’anxiété et du stress anticipatoire, au rétablissement de la fonction (gestion de la kinésiophobie)… ;

– à une remise en cause des croyances vis-à-vis du symptôme douloureux, souvent source d’inhibition et d’un sentiment d’impuissance ;

– à rétablir des stratégies d’ajustement vis-à-vis de la douleur (coping).

Les techniques cognitivo-comportementales sont recommandées pour la prise en charge de douleurs chroniques neuropathiques avec un niveau de preuve B par la Société française de traitement et d’étude de la douleur (SFETD) [33].

L’hypnose correspond à la mise en place d’un état de conscience modifié par suggestion. Elle est très utilisée pour le contrôle de la douleur aiguë péri-opératoire de l’adulte et de l’enfant. Elle est également proposée aux patients douloureux chroniques.

De nombreux travaux ont mis en évidence son impact sur la douleur. Son mode d’action a été précisé par l’imagerie fonctionnelle (IRMf ou tomographie par émission de positons). L’état hypnotique induit une diminution de la réponse sensitive et affective aux stimulis douloureux en modulant l’activité cingulaire corticale (aire 24a). L’état hypnotique module également de manière très large toutes les sphères d’intégration sensorielles, comportementales, affectives et cognitives induites par la douleur.

De nombreuses techniques corporelles : RESC (résonance énergétique sous-cutanée), toucher-massage, yoga… peuvent être utilisées. Toutes visent à une gestion du stress et de l’angoisse. Ces techniques sont très peu ou non évaluées.

L’acupuncture est également recommandée pour la prise en charge de douleurs neuropathiques avec un niveau de preuve B (SFETD) [33].

Bibliographie

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Authier N, Eschalier B, Chenaf C, Zenut M, Mallet C, Eschalier A (Approche pharmacologique), Caillet JB (Approche non pharmacologique). Traitement de la douleur. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2018-S10-P01-C11 : 1-14.