S12-P05-C15 Diarrhée et colites provoquées par les antibiotiques et/ou par Clostridium difficile (Chapitre archivé)

S12-P05-C15 Diarrhée et colites provoquées par les antibiotiques et/ou par Clostridium difficile (Chapitre archivé)

S12

Gastro-entérologie

Stanislas Chaussade et Romain Coriat

Chapitre S12-P05-C15

Diarrhée et colites provoquées par les antibiotiques
et/ou par Clostridium difficile

Philippe Marteau
ATTENTION : Les informations contenues dans ce chapitre sont susceptibles d’être obsolètes, il existe une version plus récente de ce chapitre.
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L’antibiothérapie n’agit pas que sur les pathogènes qu’elle cible, mais aussi sur le microbiote endogène. Le microbiote intestinal, notamment celui – le plus abondant – du côlon, remplit des fonctions physiologiques symbiotiques importantes ; aussi ses perturbations ont-elles fréquemment des conséquences pathologiques, notamment l’apparition d’une diarrhée, voire d’une colite [1], [7]. Pour adapter sa prise en charge diagnostique et thérapeutique, le médecin doit distinguer les situations de diarrhée dite « simple » des colites et savoir reconnaître la sévérité de ces dernières (la plus grave étant la colite pseudo-membraneuse). Les infections intestinales à Clostridium difficile sont en augmentation et représentent la première cause de diarrhée nosocomiale. L’existence de souches hypervirulentes, l’augmentation de la résistance au métronidazole et la grande fréquence des récidives doivent être connues.

Diarrhée dite simple aux antibiotiques [1]

La survenue d’une diarrhée est fréquente lors ou au décours des traitements antibiotiques, de l’ordre de 10 à 20 % des cas selon la définition de la diarrhée, le terrain et la nature des antibiotiques.

Physiopathologie

Le mécanisme principal est l’effet des antibiotiques sur le microbiote colique, beaucoup plus souvent qu’une action prokinétique (surtout observée avec l’érythromycine). Deux facteurs peuvent y participer isolément ou en association : une diminution de la capacité fermentaire qui augmente le risque de diarrhée osmotique d’origine alimentaire et une diminution de l’effet de barrière qui augmente le risque d’infection intestinale. À l’état normal, la fermentation par le microbiote colique des substances malabsorbées dans l’intestin grêle conduit à la production d’acides gras à courte chaîne qui sont absorbés dans le côlon et cela réduit la charge osmotique intracolique. Un antibiotique diminuant la fermentation augmente le risque de diarrhées dues aux nutriments malabsorbés tels que le lactose et d’autres petites substances fermentescibles (souvent appelées FODMAP pour fermentescible oligo- or di- or monosaccharides and polyols) [3]. À l’état normal, le microbiote endogène exerce aussi un effet de barrière limitant l’implantation et la multiplication de divers pathogènes. Quand les bactéries protectrices endogènes sont abaissées par un antibiotique, le risque de voir pulluler des pathogènes tels que C. difficile, Klebsiella oxytoca ou d’autres est accru.

Facteurs de risque

La diarrhée survient plus souvent après administration d’antibiotiques à large spectre, d’association de plusieurs antibiotiques et en présence de certains facteurs alimentaires : FODMAP ou nutrition entérale. La majorité des antibiotiques prescrits par voie orale sont actifs sur les bactéries du microbiote intestinal ; les antibiotiques administrés par voie parentérale et à élimination biliaire le sont aussi.

Signes et diagnostic

Une diarrhée aux antibiotiques peut être dite « simple » quand elle est isolée, sans syndrome dysentérique ni signes systémiques. Les selles sont liquides ou molles non glaireuses, non sanglantes, peu nombreuses (il faut bien sûr se méfier du risque de déshydratation), il n’y a pas de fièvre et les coliques sont absentes ou peu intenses. Ces signes surviennent plus souvent quelques jours après le début de l’antibiothérapie, mais peuvent survenir jusqu’à 6 semaines après leur arrêt. La plupart du temps, ils disparaissent rapidement et spontanément à l’arrêt de l’antibiothérapie.

Traitement

Les conseils diététiques visent à diminuer la charge osmotique alimentaire parvenant au côlon, notamment supprimer la consommation de lait (les autres produits laitiers restant autorisés) et les crudités, au profit du riz. La déshydratation doit être prévenue. Il faut raccourcir au maximum l’antibiothérapie causale. Divers antidiarrhéiques ont une efficacité démontrée (avec un niveau de preuve élevé) dont des probiotiques, pour traiter (raccourcissement de la durée de la diarrhée) ou en prévention [1], [4].

Colites à Clostridium difficile dont la colite pseudo-membraneuse

Physiopathologie

C. difficile est une bactérie à Gram positif formant des spores et disséminée habituellement par voie féco-orale. Elle n’est pas invasive et certaines souches produisent des toxines A et B qui causent des symptômes et lésions de sévérité variable allant de la diarrhée simple à des colites dont la forme la plus sévère, potentiellement mortelle, est la colite pseudo-membraneuse. C. difficile non toxino-sécréteur n’est pas pathogène (et a peut-être même des effets protecteurs). Certains sujets adultes et beaucoup de nourrissons sont porteurs sains de C. difficile toxino-sécréteur. Il est recommandé de ne pas traiter ces porteurs sains par des antibiotiques (ni de contrôler l’éradication du germe chez un malade devenu asymptomatique) [8]. La survenue de l’infection à C. difficile nécessite l’acquisition du pathogène, des conditions écologiques favorables au développement de sa pathogénicité et des conditions de moindres défenses de l’hôte contre la pullulation de C. difficile et l’action de ses toxines. Les deux toxines principales responsables des infections à C. difficile sont les toxines A et B (TcdA et TcdB), habituellement co-sécrétées par les souches toxino-sécrétrices. Une troisième toxine dite « binaire » a été identifiée et pourrait participer à l’hypervirulence. Des souches hypervirulentes épidémiques et nosocomiales avec risque létal accru ont été identifiées de ribotype (PCR) 027 et dénommées 027 ou encore NAP1 ou BI/NAP1/027. Elles sont plus fréquentes après les traitements par quinolones.

Les spores de C. difficile sont très résistantes et peuvent survivre pendant des mois dans le milieu extérieur. La majorité des sujets colonisés restent asymptomatiques mais 30 % environ développent une diarrhée. Le traitement de C. difficile reposant sur des antibiotiques, il modifie non seulement les taux de C. difficile mais également le microbiote endogène ; aussi après le traitement, la résilience du microbiote protecteur et celle de C. difficile sont-elles en compétition. La période la plus vulnérable pour la restauration d’un écosystème colique protecteur (capable d’exercer un effet inhibiteur sur la prolifération de C. difficile) est le premier mois au cours duquel l’écosystème en voie de reconstitution est très instable. La richesse microbienne et la biodiversité sont plus basses chez les malades avec une infection à C. difficile que chez les sujets porteurs et chez les sujets sains. Une rechute de la maladie survient chez environ 20 % des sujets après un premier épisode et chez 60 % de ceux ayant déjà eu une rechute [8]. Ces formes récidivantes imposent des traitements écologiques [5], [8], [10].

Épidémiologie et facteurs de risque

L’antibiothérapie récente et l’hospitalisation sont les plus grands facteurs de risque de développer une infection à C. difficile, mais de nombreux autres ont été identifiés et sont indiqués sur le Tableau S12-P05-C15-I. Si pratiquement tous les antibiotiques peuvent être responsables, y compris le métronidazole et la vancomycine, le risque n’est pas le même pour tous les antibiotiques. Ainsi, par exemple le risque est-il 70 fois plus élevé avec les lincosamines qu’avec la pénicilline. L’antibiothérapie multiple et sa durée sont des facteurs ajoutés. C. difficile est fréquemment transmis de manière nosocomiale de malade à malade, par l’intermédiaire du personnel soignant (présence du germe sous les ongles, les bagues…) ou par contamination de l’environnement (télécommande de télévision, par exemple).

 

Tableau S12-P05-C15-I Facteurs de risque de développer une infection par Clostridium difficile.

Antibiothérapie

Multi-antibiothérapie

Âge > 65 ans

Hospitalisation actuelle ou passée

Chirurgie

Chimiothérapie ou cancer

Inhibiteurs de la pompe à protons

Maladies inflammatoires de l’intestin

Immunosuppression

Signes et diagnostic

Colite pseudo-membraneuse

La colite pseudo-membraneuse se manifeste par une diarrhée sévère souvent accompagnée de signes généraux. La diarrhée est en général abondante, faite de 4 à 10 selles liquides, crémeuses ou verdâtres par jour. Des coliques sont présentes dans 70 % des cas, une fièvre dans 50 % des cas. Les hémocultures sont négatives. Des signes de déshydratation sont présents dans 30 % des cas, une perte rapide de plus de 10 % du poids corporel dans 20 % des cas. La présence de rectorragies est inhabituelle (et doit faire rechercher d’autres germes ou causes associés ou isolés). Il existe le plus souvent une hyperleucocytose (supérieure à 20 000/mm3 dans 20 % des cas). Une entéropathie exsudative survient de manière constante, souvent responsable d’une hypoalbuminémie qui peut être très profonde et symptomatique (œdèmes).

Le diagnostic est évoqué devant ces signes cliniques et le terrain (présence de facteurs de risque) ; il doit être rapidement confirmé par un diagnostic lésionnel et/ou microbiologique. Les lésions muqueuses sont présentes dès le rectum dans 70 % des cas (accessibles à une simple rectoscopie sans préparation). Dans les autres cas, il est nécessaire d’avoir recours à une coloscopie. L’aspect typique est celui de fausses membranes jaunâtres légèrement en relief, de 2 à 20 mm de diamètre, (Figure S12-P5-C15-1) diffuses ou localisées. L’analyse histologique des biopsies montre que les fausses membranes correspondent à une nécrose superficielle de la muqueuse associées à un exsudat fibrino-leucocytaire, des débris tissulaires et du mucus. Les cryptes sont distendues par un mucus abondant et il existe un infiltrat inflammatoire de la lamina propria par des polynucléaires. Les autres examens morphologiques ne sont pas utiles dans les formes évidentes car moins sensibles et surtout beaucoup moins spécifiques. Il en va ainsi des aspects radiologiques d’épaississement des haustrations coliques parfois décrits comme « en accordéon » en tomodensitométrie. Une ascite infraclinique est notée dans 15 % des cas et ne doit pas faire errer le diagnostic. Le diagnostic microbiologique a fait des progrès très significatifs mais la sensibilité et la spécificité des tests ne sont pas parfaites. Il nécessite idéalement la mise en évidence de la présence du germe par culture (ce qui nécessite plusieurs jours) et de ses toxines, car seules les souches toxino-sécrétrices sont pathogènes. Les toxines A et B ou leurs gènes sont détectables en quelques heures par PCR, méthode plus sensible que les méthodes immuno-enzymatiques. La mesure de la glutamate deshydrogénase dans les selles est utilisée comme test de dépistage.

 

Fig_12-05-15_01  Colite pseudomembraneuse : aspect lors d’une coloscopie.

Autres formes

Les lésions de pseudo-membranes limitées non confluentes (dites « de stade II ») sont quasi spécifiques de C. difficile, mais sont absentes dans certains cas. Les lésions de stade I qui les précèdent peuvent n’être visibles qu’au microscope (biopsies) et ne se présenter macroscopiquement que comme des érosions minimes ou un érythème. Les lésions de stade III sont des fausses membranes confluentes étendues qui sont moins spécifiques puisque observées aussi dans diverses colites infectieuses, ischémiques voire cryptogénétiques. Chez les malades souffrant de maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique traités par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, les lésions ne sont que rarement pseudo-membraneuses ; aussi faut-il rechercher une (sur)infection à C. difficile devant toute poussée de la maladie et rechercher l’agent par les méthodes microbiologiques ; cette association est sévère [2]. Des atteintes de l’intestin grêle, bien que très rares, sont aussi possibles, notamment chez des sujets colectomisés [6].

Manifestations systémiques

La présence de symptômes systémiques est rare. Les signes de choc et le mégacôlon toxique avec éventuelle colectasie sont associés à une forte mortalité et doivent faire discuter la chirurgie d’urgence. Les bactériémies, abcès et ostéomyélite sont exceptionnels. Des arthralgies et arthrites réactionnelles retardées de quelques jours sont possibles.

Indentification des formes sévères

La reconnaissance des formes sévères est importante, car leur traitement est plus intense du fait d’un risque mortel accru. Les facteurs de risque et les critères prédictifs de ces formes sont indiqués dans le Tableau S12-P05-C15-II.

Tableau S12-P05-C15-II Critères prédictifs de colites sévères à Clostridium difficile.

Âge > 65 ans

Utilisation d’antipéristaltiques ou morphiniques

Comorbidités

Immunosuppression

Fièvre

Hypotension

Douleur abdominale sévère et/ou distension

Iléus

Plus de 10 évacuations par jour

Hypo-albuminémie profonde

Ascite clinique

Traitement

Un traitement des porteurs sains par des antibiotiques n’est pas recommandé, car il existe plus de risques de rechute après traitement antibiotique qu’après traitement par placebo. De même, quand un malade a été traité et que les signes cliniques ont disparu, le contrôle de la présence du germe n’est pas conseillé ni son traitement. Le contrôle de la diffusion nosocomiale doit reposer sur le diagnostic précoce des malades infectés, une hygiène fécale draconienne, l’isolement des malades infectés symptomatiques, la décontamination de l’environnement par solution hypochlorée, l’utilisation de gants lors des manipulations des liquides biologiques et le lavage méticuleux des mains par des solutions antiseptiques (se référer aux recommandations des comités de lutte contre les infections nosocomiales [www.cclinparisnord.org/ICD/hcsp200608.pdf]).

Traitement curatif [8]

Il inclut toujours les mesures générales de toute diarrhée pour traiter ou prévenir la déshydratation et éviter l’aggravation en supprimant le lait et les FODMAP. L’utilisation de ralentisseurs du transit doit être extrêmement prudente en cas de colite minime et proscrite en cas de colite moyenne ou sévère. Tous les antibiotiques non strictement nécessaires doivent être arrêtés. Les règles d’isolement de contact doivent être appliquées par tous. Une antibiothérapie ciblant C. difficile doit être prescrite utilisant soit le métronidazole, soit la vancomycine ou la fidaxomicine. Les posologies et coûts de ces traitements sont indiqués dans le Tableau S12-P05-C15-III. Le métronidazole (per os) est très souvent efficace et est recommandé dans les formes minimes à modérées. En cas d’échec clinique après 5 à 7 jours de traitement, il faut avoir recours à la vancomycine (per os). Cette dernière est indiquée en première intention dans les formes sévères. Dans les formes très sévères, une association vancomycine per os ou en lavement avec du métronidazole intraveineux est possible. Un avis chirurgical doit être recueilli dans les formes sévères.

Tableau S12-P05-C15-III Antibiothérapies des infections à Clostridium difficile et coût pour 10 jours de traitement.

Posologie

Coût

Métronidazole

500 mg 3 fois par jour

11 €

Vancomycine

125 mg 4 fois par jour

60 €

Fidaxomicine

200 mg 2 fois par jour

1 500 €

Formes récidivantes

Le risque de rechute clinique dans le mois suivant l’arrêt du traitement est de l’ordre de 20 % et la reprise du traitement initial est alors conseillée. Le risque de nouvelle rechute est alors de l’ordre de 60 % et ces formes avec plusieurs rechutes nécessitent de discuter d’autres traitements. La fidaxomicine est un antibiotique à spectre étroit (incluant C. difficile) qui réduit de moitié environ le risque de rechute par rapport à la vancomycine. Les transplantations fécales ont une efficacité démontrée dans des essais double aveugle mais leur mise en place pratique est difficile, limitée à quelques centres experts car devant absolument suivre des règles pharmaco-toxicologiques très strictes [10]. Saccharomyces boulardii et les antibiothérapies séquentielles sont faciles à prescrire mais ont une efficacité moins bien établie [8].

Autres infections intestinales et colites liées aux antibiotiques

D’autres micro-organismes peuvent à l’occasion d’une antibiothérapie et de la diminution de l’effet de barrière qu’elle induit se multiplier dans l’intestin (surtout le côlon) et y exercer leur pouvoir pathogène. Parmi ceux-ci figurent Klebsiella oxytoca et Candida albicans.

Colites hémorragiques à Klebsiella oxytoca [1]

K. oxytoca est associé à des colites hémorragiques survenant lors de traitements antibiotiques et de présentation assez stéréotypée. Il s’agit d’une diarrhée hémorragique associée à des douleurs abdominales, en général sans fièvre mais avec une nette hyperleucocytose. Les céphalosporines et l’ampicilline sont le plus souvent incriminées et la colite survient souvent dans les dix premiers jours de ce traitement. Les lésions visualisées lors de la coloscopie sont des suffusions hémorragiques intramuqueuses et de l’œdème segmentaire, le plus souvent localisées préférentiellement, voire exclusivement dans le côlon droit. Histologiquement, un aspect ischémique est souvent présent. Le diagnostic (fortement évoqué sur le tableau clinique et lésionnel) repose sur la mise en évidence de K. oxytoca dans les selles ou à la culture des biopsies coliques. L’affection guérit spontanément (sans traitement) à l’arrêt de l’antibiothérapie causale.

Infections intestinales à Candida albicans [9]

Candida albicans est un hôte naturel du tractus digestif. Sa détection dans les selles est plus fréquente chez les sujets recevant des antibiotiques, mais ce germe n’est dans l’immense majorité des cas pas responsable de la diarrhée et son traitement est inefficace. En d’autres termes, un traitement antifongique n’est pas indiqué si la coproculture d’un sujet souffrant de diarrhée aux antibiotiques révèle de « nombreuses colonies de C. albicans ». Les exceptions sont éventuellement dues à des concentrations très élevées de Candida (ce qui n’est pas mesuré en pratique clinique) et sont traitées par antifongiques.

Conclusion

L’effet des antibiotiques sur le microbiote endogène et ses fonctions protectrices physiologiques doit être limité au maximum par leur juste prescription. La dissémination des pathogènes doit être limitée par l’application des règles d’hygiène. La capacité de C. difficile à former des spores résistantes rend la décontamination difficile ; il faut donc largement avoir recours aux gants et blouses dédiés pour les soins aux malades infectés. La fréquence des formes récidivantes a une explication écologique et leur traitement fait intervenir des actions écologiques ; si les transplantations fécales sont une possibilité, les traitements plus simples, mieux définis et mieux maîtrisés sont (et seront toujours) préférables.

Bibliographie

1. BEAUGERIE L, SOKOL H. Diarrhées infectieuses de l’adulte : épidémiologie et prise en charge. Presse Méd, 2013, 42 : 52-59.
2. BERG AM, KELLY CP, FARRAYE FA. Clostridium difficile infection in the inflammatory bowel disease patient. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 : 194-204.
3. GIBSON PR, MUIR JG. Non-nutritional effects of food : an underutilized and understudied therapeutic tool in chronic gastrointestinal diseases. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28 : 37-40.
4. HEMPEL S, NEWBERRY SJ, MAHER AR et al. Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea : a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2012, 307 : 1959-1969.
5. JOHNSTON BC, MA SS, GOLDENBERG JZ et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea : a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2012, 157 : 878-888.
6. KIM JH, MUDER RR. Clostridium difficile enteritis : a review and pooled analysis of the cases. Anaerobe, 2011, 17 : 52-55.
7. SCHIFFRIN E, MARTEAU P, BRASSART D. Intestinal microbiota in health and disease : modern concepts. Boca Raton, CRC Press, 2014, 344 pages.
8. SURAWICZ CM, BRANDT LJ, BINION DG et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol, 2013, 108 : 478-498.
9. VAISHNAVI C, KAUR S, PRAKASH S. Speciation of fecal Candida isolates in antibiotic-associated diarrhea in non-HIV patients. Jpn J Infect Dis, 2008, 61 : 1-4.
10. SOKOL H, GALPERINE T, KAPEL N et al. Faecal microbiota transplantation in recurrent Clostridium difficile infection: Recommendations from the French Group of Faecal microbiota Transplantation. Dig Liver Dis 2016, 48 : 242-247.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Marteau P. Diarrhée et colites provoquées par les antibiotiques et/ou Clostridium difficile. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2019-S12-P05-C15 : 1-4.

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