S20-P01-C05 Toxidermies

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S20

Allergologie

Antoine Magnan

Chapitre S20-P01-C05

Toxidermies

Angèle Soria et Camille Francès

La peau est l’organe le plus fréquemment atteint au cours des manifestations allergiques médicamenteuses, que ce soit au cours des réactions d’hypersensibilité immédiate survenant dans l’heure qui suit l’administration d’un médicament (majoritairement médiée par les immunoglobulines E) ou au cours des hypersensibilités dites retardées (HSR) survenant plus d’une heure après l’administration d’un médicament. Ces réactions d’hypersensibilités retardées mettent principalement en jeu les cellules T spécifiques du médicament en cause dans la réaction. Elles correspondent aux types IV de la classification des hypersensibilités de Gell et Coombs modifiée par Pichler [10].

En France ces réactions de type IV sont aussi connues sous le nom de toxidermies et regroupent des manifestations très différentes tant du point de vue clinique, biologique physiopathologique que thérapeutique. Les principaux tableaux cliniques de toxidermies sont nombreux et polymorphes ; des exanthèmes, des éruptions associées à une hyperéosinophilie avec atteintes multi-organes, des pustuloses, des lésions bulleuses ou pigmentées peuvent être retrouvées. Parfois ces toxidermies sont intriquées et difficilement individualisables ; on parle alors de toxidermies de chevauchement. Les toxidermies touchent environ 10 % des patients hospitalisés.

Les différentes toxidermies

Exanthèmes médicamenteux

Exanthème maculopapuleux médicamenteux

Il est très fréquent et représente entre 50 et 95 % des toxidermies. Les médicaments les plus inducteurs sont les antibiotiques : β-lactamines, (en particulier les aminopénicillines) et les sulfamides, les anticomitiaux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l’allopurinol.

Ce type d’éruption n’est absolument pas spécifique d’une éruption médicamenteuse, ce qui rend parfois difficile le diagnostic étiologique.

L’exanthème maculopapuleux débute le plus souvent 5 à 21 jours (10 jours en moyenne) après l’initiation du médicament. Il se localise initialement sur le tronc ou à la racine des membres et peut s’étendre sur tout le tégument (Figures S20-P1-C5-1). Chez un même sujet, les lésions sont souvent polymorphes ; des macules isolées, des macules confluentes en nappes, des papules ou des plaques œdémateuses peuvent coexister. Le prurit est fréquent, parfois sévère. Une fièvre modérée est notée dans environ un tiers des cas. Il n’y a classiquement pas d’atteinte muqueuse.

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Exanthème maculopapuleux survenant au cinquième jour d’administration d’amoxicilline.

La biopsie cutanée n’est pas spécifique, elle retrouve des nécroses kératinocytaires.

La durée d’évolution de l’exanthème maculopapuleux médicamenteux est classiquement inférieure à une semaine, laissant parfois place à une fine desquamation ne laissant aucune cicatrice. Le traitement est symptomatique : application de dermocorticoïdes sur les zones atteintes prurigineuses à visée anti-inflammatoire. Les médicaments imputables doivent être arrêtés s’ils ne sont pas indispensables (en fonction du rapport bénéfice/risque).

La difficulté, devant ce type d’éruption, est souvent de différencier l’exanthème maculopapuleux médicamenteux d’un exanthème viral (primo-infections et réactivations virales) ou d’un exanthème d’autre origine (maladie auto-inflammatoire, autres infections bactériennes, parasitaires, etc.). D’autre part, au cours de certaines infections virales, il y a un risque accru d’exanthème maculopapuleux médicamenteux. Cette association est connue depuis les années 1960 avec la description d’un exanthème maculopapuleux lors du traitement par pénicilline A au cours de la primo-infection au virus d’Epstein-Barr (EBV), et des éruptions secondaires à la prise de cotrimoxazole (Bactrim® au cours de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Exanthème symétrique récidivant des plis de flexion médicamenteux

C’est une toxidermie rare (moins de 200 cas rapportés), aussi appelée symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE) (anciennement syndrome Babouin). Elle touche plus souvent l’homme et survient quelques heures à quelques jours après la prise médicamenteuse. Les antibiotiques, en particulier les β-lactamines, sont en cause dans plus de la moitié des cas, d’autres médicaments ont aussi été rapportés : produits de contraste iodés, paracétamol, infliximab, etc. Cliniquement, c’est une éruption érythémateuse bien limitée et symétrique des grands plis de flexion et périnéale secondaire à la prise d’un médicament par voie systémique (Figure S20-P1-C5-4). Le terme de SDRIFE pour symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema a été proposé par Hausermann et al. [8] en 2004 pour différencier ce type d’éruption survenant après une prise médicamenteuse d’une dermatose de contact systémique provoquée par l’ingestion ou l’absorption systémique d’un allergène de contact chez des patients antérieurement sensibilisé à cet allergène par voie cutanée (par exemple, le nickel, le mercure). Le terme de syndrome Babouin utilisé depuis 1984 doit être réservé uniquement à ces dermatoses de contact.

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Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (SDRIFE) 24 heures après le début d’un traitement par pristinamycine.

Des critères diagnostiques cliniques du SDRIFE ont été proposés par Hausermann et al. [8] :

– exposition médicamenteuse systémique (première ou à plusieurs reprises), exclusion des allergènes de contact ;

– érythème bien limité de la région des fesses/péri-anale et/ou érythème en V de la région inguinale/périgénitale ;

– au moins une autre atteinte d’un grand pli de flexion ;

– atteinte symétrique ;

– absence de manifestations systémiques.

La biopsie cutanée, non spécifique, peut montrer un infiltrat de cellules mononucléées périvasculaire superficiel.

Ces éruptions seraient bénignes, le traitement reste là aussi symptomatique avec l’application de dermocorticoïdes sur les zones atteintes pour diminuer le prurit et l’inflammation.

Érythème pigmenté fixe

Épidémiologie

L’érythème pigmenté fixe est une toxidermie rare dans les pays occidentaux et fréquente en Asie, en Afrique ou au Pakistan. Cela pourrait être lié à des facteurs génétiques, mais aussi à des habitudes de prescriptions différentes.

Présentation clinique et évolution

Les lésions se développent classiquement en moins de 2 jours après la prise médicamenteuse, parfois en quelques heures et pouvant aller jusqu’à 2 semaines après l’initiation du médicament. L’aspect clinique est caractéristique, on retrouve des lésions maculeuses, unique ou multiples, arrondies bien limitées pouvant évoluer vers des lésions papuleuses œdémateuses parfois bulleuses (Figure S20-P1-C5-5). Elles ont la particularité de récidiver aux mêmes endroits à chaque administration du médicament en cause. Il existe fréquemment une atteinte muqueuse ou des semi-muqueuses. L’érythème pigmenté fixe peut survenir à n’importe quel endroit de la peau ou des muqueuses mais touche majoritairement les lèvres, les paumes, les plantes, le périnée et les organes génitaux externes. Après résolution clinique, dans plus de la moitié des cas, elles peuvent laisser une pigmentation séquellaire post-inflammatoire (Figure S20-P1-C5-6), en particulier chez les patients ayant un phototype cutané foncé. L’érythème pigmenté fixe peut être bulleux ; des formes bulleuses généralisées (Figure S20-P1-C5-7) sont aussi décrites, le diagnostic différentiel avec une nécrolyse épidermique toxique peut alors se poser. Le pronostic et l’évolution de ces formes bulleuses généralisées rejoignent celles des toxidermies bulleuses et dépendent de l’étendue du décollement. Plus rarement, des atteintes muqueuses bulleuses ou érosives isolées ont aussi été rapportées (environ une centaine d’observations rapportées dans la littérature).

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Érythème pigmenté fixe bulleux localisé.

 

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Séquelle pigmentée d’un érythème pigmenté fixe.

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Érythème pigmenté fixe bulleux généralisé.

 

Médicaments inducteurs et facteurs favorisants

Pour certains, l’érythème pigmenté fixe est exclusivement de cause médicamenteuse, mais des cas sont décrits avec des aliments ou des boissons, en particulier contenant des dérivés de la quinine. Les médicaments les plus pourvoyeurs varient selon les séries en fonction des habitudes de prescriptions. En Europe, ce sont par ordre de fréquence les anti-inflammatoires non stéroïdiens (majoritairement les oxicams), les antibiotiques (en particulier les β-lactamines), les anticonvulsivants, le paracétamol et la carbocystéine qui sont mis en cause. Dans les séries africaines ou pakistanaises, les sulfamides anti-infectieux et en particulier le cotrimoxazole (Bactrim®) arrivent en première position.

Histologie

L’histologie retrouve des nécroses kératinocytaires associées à un décollement sous-épidermique. Il existe un infiltrat du derme superficiel et profond de lymphocytes, de polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles.

Physiopathologie

D’un point de vue physiopathologique, des lymphocytes T CD8+ résidents dans l’épiderme sont impliqués dans le développement des lésions d’érythème pigmenté fixe et participent aux lésions tissulaires. Des lymphocytes T effecteurs mémoires ont été mis en évidence sur le versant épidermique de la jonction dermo-épidermique des lésions d’érythème pigmenté fixe après leur résolution.

Traitement

Le traitement doit être symptomatique, les médicaments imputables doivent être arrêtés.

Pustulose exanthématique aiguë généralisée

Épidémiologie

L’incidence de la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) est évaluée entre 1 à 5 cas par million d’habitant et par an. L’âge moyen de survenue est évalué entre 40,8 et 56 ans selon les séries ; il en existe des observations chez l’enfant. Une prédominance féminine a été retrouvée dans l’étude internationale d’EuroSCAR en 2007 avec un ratio homme/femme de 0,8, confirmé par d’autres études ; les pourcentages de femmes atteintes variant de 68,7 % dans une étude taïwanaise à 76,9 et 77,3 % dans deux séries israéliennes.

Présentation clinique et pronostic

Il s’agit d’une toxidermie caractérisée par la présence de pustules dans un contexte fébrile. Initialement la PEAG était considérée comme une variante du psoriasis pustuleux survenant lors de prises médicamenteuses. En 1980, le terme de PEAG est proposé par Beylot et coll. [4] devant des éruptions pustuleuses très aiguës concomitantes de prises médicamenteuses, ne récidivant pas. Elle se manifeste par de la fièvre et par l’apparition brutale d’un érythème œdémateux parsemé de micropustules non folliculaires stériles, débutant le plus souvent dans les grands plis, avec souvent une fièvre et une asthénie (Figure S20-P1-C5-8). Il existe parfois de larges zones de pustules confluentes pouvant mimer un signe de Nikolsky et faire suspecter une nécrolyse épidermique toxique. L’atteinte muqueuse, retrouvée dans 20 % des cas, est dans la plupart des cas modérée, limitée à une muqueuse (généralement la bouche).

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Pustules au cours d’une pustulose exanthématique généralisée (PEAG).

Le délai entre la prise du médicament et l’apparition de la PEAG varie selon les études, il est compris dans la majorité des cas entre 2 et 3 jours avec des écarts allant de 1 à 5 jours. Une étude d’EuroSCAR a montré que le délai d’apparition de la PEAG par rapport au début de la prise médicamenteuse variait selon le type de médicament en cause, entre 1 jour, en médiane, pour les antibiotiques, à 11 jours pour les autres traitements. Des atteintes viscérales (hépatiques, rénales, pulmonaires et des agranulocytoses) sont décrites, elles seraient rares mais non exceptionnelles : une série rapporte des atteintes viscérales chez 17 % des patients.

Sur le plan biologique on observe souvent une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, une hyperéosinophilie modérée est retrouvée dans un tiers des cas ; parfois, on retrouve un syndrome inflammatoire biologique et une hypercalcémie.

L’évolution est majoritairement favorable spontanément en 4 à 10 jours, avec une desquamation des zones pustuleuses. Le terrain sous-jacent et les atteintes viscérales associées peuvent compliquer l’évolution ; la mortalité au cours des PEAG est évaluée à 1 %. Quelques cas de chevauchement entre PEAG et nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés, en particulier avec la carbamazépine.

Un score diagnostique rétrospectif standardisé a été proposé par le groupe d’étude des toxidermies sévères EuroSCAR [16] pour faciliter son diagnostic.

Médicaments inducteurs et facteurs favorisants

Les médicaments inducteurs sont les antibiotiques (quinolones, aminopénicillines, pristinamycine, sulfamides antibactériens), la terbinafine, le diltiazem et l’hydroxychloroquine. Le rôle favorisant des corticoïdes par voie générale a été évoqué dans plusieurs publications. Quelques observations rapportent des tableaux de PEAG non liées à des prises médicamenteuses, à la suite de prises alimentaires, de consommation d’herbes médicinales ou des morsures d’araignée. Des cas de sensibilisations de contact ont été aussi rapportés avec le mercure d’un thermomètre cassé et avec un anti-inflammatoire topique (bufexamac), confirmés par des tests cutanés. D’autres cas de PEAG lors d’infections virales (virus Coxsackie, cytomégalovirus, parvovirus B) mais aussi bactériennes (Chlamydia pneumoniæ et Escherichia coli) sont rapportés. Cette association entre PEAG et infections n’a pas été retrouvée dans l’étude d’EuroSCAR de 2007 chez 97 PEAG en comparaison à 1 509 témoins [15].

Diagnostic différentiel

Le principal diagnostic différentiel est celui de psoriasis pustuleux dit de Zumbusch, cliniquement très proche de la PEAG ; toutefois des différences entre les deux entités permettent de les distinguer. L’atteinte prédominante des plis, la courte durée de la fièvre et des pustules, la présence d’un médicament inducteur et l’histologie sont des signes en faveur d’une PEAG. Dans l’étude EuroSCAR, des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis étaient présents dans respectivement 7 et 4 % des 97 patients ayant une PEAG confirmée contre 3 et 4 % des 1 509 contrôles. Malgré les similarités entre PEAG et psoriasis pustuleux, ces deux entités doivent être distinguées. Il pourrait cependant y avoir un fond génétique commun expliquant le recrutement des neutrophiles. Plusieurs publications récentes ont mis en évidence la présence de mutations du gène de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 36 chez des sous-groupes de patients ayant des psoriasis pustuleux généralisés, ainsi que chez quelques patients ayant une PEAG Figure dans Biblio S20-P1-C5-9bis.

Physiopathologie

Des études immunohistochimiques et histologiques de lésions cutanées ont montré le rôle de lymphocytes T spécifiques du médicament CD4+ et CD8+, de l’interleukine 8 et de son ligand (le CXCL8) dans la physiopathologie de la PEAG. Cette production de cytokines active et recrute les polynucléaires neutrophiles dans la peau provoquant une cascade massive d’autres cytokines/chimiokines inflammatoires ; interféron γ, granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), interleukine 5 et RANTES. Les haplotypes HLA-B51, DR11 et DQ3 sont plus fréquemment retrouvés au cours de la PEAG que dans la population générale.

Histologie

L’examen histologique retrouve la présence de pustules spongiformes intracornées et/ou intra-épidermiques, riches en éosinophiles. Il peut y avoir une nécrose kératinocytaire, un œdème du derme papillaire et un infiltrat de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles. Classiquement on ne retrouve ni acanthose ni papillomatose présentes dans le psoriasis.

Traitement

Le traitement de la PEAG doit être symptomatique avec l’application de dermocorticoïdes sur les zones atteintes pour diminuer le prurit et l’inflammation. Les médicaments imputables doivent être arrêtés.

Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS

Épidémiologie

Le terme de DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) a été utilisé par Bocquet et al. en 1996 [5], ce syndrome correspond à la première description d’un syndrome appelé drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) rapportée par Chaiken et al. [7] en 1950 attribué à un traitement par un anticonvulsivant aromatique. Plusieurs termes coexistent dans la littérature, DIHS, syndrome d’hypersensibilité ou DRESS ; mais celui de DRESS tend à être le plus utilisé et à être mieux défini. L’incidence du DRESS est estimée entre 1 sur 1 000 à 1 sur 10 000 expositions médicamenteuses, variant selon les médicaments. Le risque estimé de DRESS lors d’une première ou deuxième prescription d’anticonvulsivants aromatiques est évalué entre 1 à 4,5 pour 10 000 prescriptions.

Présentation clinique et pronostic

Le DRESS se manifeste par une éruption maculopapuleuse extensive (Figure S20-P1-C5-9), parfois un œdème du visage (signe très évocateur mais non constant), une fièvre, une poly-adénopathie périphérique. Il peut être associé à des atteintes viscérales : hépatiques (fréquente, observées chez plus de 80 % des patients), rénales, hématologiques (lymphocytes atypiques, hyperéosinophilie), etc. [9]. D’autres anomalies hématologiques sont rapportées ; des hyperleucocytoses à polynucléaires neutrophiles, des monocytoses, des lymphopénies, des thrombopénies.

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Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) à un produit de contraste iodé.

Le délai d’apparition du DRESS par rapport au début du traitement est en moyenne entre 2 et 8 semaines, avec des différences en fonction des médicaments incriminés. Des cas de DRESS jusqu’à 2 mois après le début du médicament sont rapportés. En cas de nouvelle administration d’un médicament déjà en cause, ce délai peut être raccourci, allant de quelques heures à quelques jours. Plusieurs études ont recherché des marqueurs diagnostiques de DRESS, en particulier une méta-analyse de la littérature de 2011 [6] portant sur 172 cas de DRESS entre janvier 1997 et mai 2009. Cette étude a mis en évidence que le diagnostic de DRESS était associé de façon significative, en analyse univariée après régression logistique, à la présence d’une hyperéosinophilie, d’une atteinte hépatique, de fièvre et de poly-adénopathies. Cette analyse n’a pas mis en évidence de marqueurs prédictifs de gravité des DRESS. Une étude observationnelle prospective, portant sur l’analyse du registre multinational RegiSCAR (colligeant les réactions médicamenteuses cutanées sévères) a montré que l’atteinte cutanée était retrouvée dans 100 % des cas, l’hyperéosinophilie dans 95 % des cas, la présence d’une atteinte viscérale dans 91 % des cas (par ordre de fréquence : hépatique, rénale, pulmonaire, cardiaque ou musculaire, splénique et pancréatique), la fièvre supérieure à 38,5 °C dans 90 % des cas, la présence de lymphocytes atypiques dans 67 % des cas, l’atteinte muqueuse modérée dans 56 % des cas et la présence d’adénopathies périphériques dans 54 % des cas. Cette étude a porté sur l’analyse de 117 cas probables ou certains de DRESS entre 2003 et 2009 [9]. Le diagnostic de DRESS est un diagnostic d’élimination, difficile à poser, devant des présentations cliniques très variées ; le groupe d’étude RegiSCAR a proposé un score diagnostic du DRESS [9].

La gravité du DRESS est due à la fois à une atteinte systémique polyviscérale, une évolution imprévisible et à son autonomisation ; en effet il peut y avoir une persistance de l’aggravation malgré l’arrêt du médicament ou des médicaments imputables [12]. Cette évolution prolongée pourrait être expliquée par des réactivations virales séquentielles. Des lésions cutanées persistantes, une xérose, un prurit mais aussi l’apparition d’une auto-immunité (diabète avec des anticorps anti-glutamate acide décarboxylase [GAD] ou non, dysthyroïdies, pemphigoïdes bulleuses, lupus, réaction du greffon contre l’hôte [GVH]) sont décrits après la résolution du DRESS.

La mortalité du DRESS est variable et fonction des co-morbidités sous-jacentes et des atteintes viscérales associées. Elle est évaluée à 10 % et augmenterait entre 20 et 47 % selon les études chez les patients admis en réanimation. Une étude a rapporté une mortalité de 60 % en cas d’association du DRESS à un choc cardiogénique, qui pourrait être aussi un mode de révélation du DRESS.

Médicaments inducteurs et facteurs favorisants

Les médicaments les plus inducteurs de DRESS sont les anticonvulsivants (carbamazépine), l’allopurinol, la minocycline, la sulfazalazine et l’abacavir [6]. L’analyse du registre RegisSCAR a retrouvé, comme médicaments inducteurs, les anticonvulsivants, l’allopurinol, la dapsone, les sulfamides antibactériens et les autres antibiotiques dans respectivement 35 %, 18 %, 12 % et 11 % des cas de DRESS [9].

Histologie

Elle est souvent peu spécifique; il existe une atteinte de la jonction dermo-épidermique à type de spongiose avec parfois des kératinocytes apoptotiques ; il peut y avoir un infiltrat d’éosinophiles et parfois des lymphocytes atypiques sont mis en évidence.

Physiopathologie

Les mécanismes du DRESS ne sont pas totalement élucidés ; il s’agit probablement de la conjonction de plusieurs phénomènes. Des anomalies de voies métaboliques, en particulier d’enzymes détoxifiantes des métabolites des anticonvulsivants de type amines aromatiques, ont été rapportées. Des réactivations séquentielles des virus de la famille des herpèsvirus seraient impliquées. Plusieurs études suggèrent l’effet de certains médicaments sur ces séquences de réactivations virales ; ceci a été rapporté pour le virus d’Epstein-Barr (EBV), l’herpèsvirus 7 (HHV-7) et le HHV-6 chez 76 % des patients ayant un DRESS. La présence d’une réactivation virale HHV-6 est un des critères diagnostiques obligatoires du DRESS dans le consensus japonais [14]. Enfin, une prédisposition génétique, ethnique avec certains allèles HLA sont rapportés. Chez les Chinois Han, l’allèle de classe I HLA-B*58:01 est associé à 100 % de DRESS avec l’allopurinol, contre 15 % des contrôles tolérant l’allopurinol. De même, dans cette population, l’association entre l’allèle de classe I HLA-B*57:01 est retrouvée avec le DRESS à l’abacavir. Il a par ailleurs été montré que l’abacavir pouvait altérer le répertoire des peptides du soi entraînant un changement conformationnel des peptides endogènes présentés par la protéine codante pour l’allèle HLA-B*57:01 à l’origine du DRESS Figure dans Biblio S20-P1-C5-8bis.

Traitement

Le traitement du DRESS n’est actuellement pas codifié. La prise en charge doit être orientée par l’atteinte cutanée et viscérale. Il est indispensable d’arrêter le ou les médicaments suspectés et, d’une façon générale, au cours du DRESS, il est important d’arrêter tous les médicaments non indispensables ; en effet, des polysensibilisations au cours des DRESS ne sont pas exceptionnelles. Les corticoïdes par voie générale (0,5 à 1 mg/kg/j ou en bolus) sont proposés en cas de DRESS avec atteinte viscérale sévère. Certains proposent une corticothérapie locale à fortes doses dans les DRESS plus modérés. Les traitements antiviraux tels que le valganciclovir ou le ganciclovir en association à la corticothérapie générale ont été proposés par certains pour traiter les réplications virales de HHV-6 en particulier, mais des études sont nécessaires pour définir le traitement le plus adapté. Une étude prospective sur l’intérêt des immunoglobulines polyvalentes au cours du DRESS sévère a été arrêté de façon prématurée, après avoir inclus 6 patients, en raison de malaise sévère chez 3 patients et une embolie pulmonaire chez 1 patient Figure dans Biblio S20-P1-C5-8ter. Une étude française est en cours sur l’intérêt de la corticothérapie locale à forte doses comparée à une corticothérapie générale à 0,5 mg/kg/j sur la rémission des atteintes viscérales et le délai de rémission de l’atteinte cutanée dans des DRESS modérés à sévères : (NCT01987076).

Toxidermies bulleuses

Syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique

Épidémiologie

L’incidence du syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de la nécrolyse épidermique toxique (NET) est estimée en Europe à 2 cas par million d’habitants et par an. Cette incidence est plus élevée dans certains pays asiatiques (en particulier Taïwan), où il existe une forte prévalence de certains allèles HLA prédisposants ou chez les patients infectés par le VIH chez lesquels l’incidence est 10 à 100 fois plus élevée.

Présentation clinique et pronostic

La nécrolyse épidermique toxique (NET), anciennement appelée syndrome de Lyell, et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) sont des toxidermies bulleuses caractérisées par un érythème évoluant vers des lésions bulleuses plus ou moins extensives. Ce sont des formes rares mais graves de toxidermies. Cette atteinte cutanée bulleuse s’accompagne d’érosions des muqueuses dans plus de 90 % des cas, touchant principalement la bouche, les lèvres, les conjonctives et les muqueuses génitales. Elles sont accompagnées d’une fièvre ou d’un malaise, souvent associé à un syndrome pseudo-grippal. Le frottement de la peau en zone érythémateuse non décollée induit un détachement de l’épiderme appelé signe de Nikolsky (Figure S20-P1-C5-10). Le syndrome de Stevens-Johnson est caractérisé par une atteinte préférentielle du tronc, maculopapuleuse, avec des éléments pouvant être cocardiformes; l’atteinte bulleuse touche moins de 10 % de la surface cutanée (Figure CACEDBHF). Au cours de la nécrolyse épidermique toxique, le décollement cutané touche plus de 30 % de la surface cutanée, et le décollement peut prendre un aspect caractéristique « en linge mouillé » (voir Figure S20-P1-C5-10). Il existe une forme transitionnelle entre le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) appelée SJS/NET, définie par des érosions et des lésions bulleuses touchant entre 10 et 30 % de la surface cutanée. La dénomination d’érythème polymorphe majeur, utilisée par certains, doit être abandonnée et réservée à des lésions bulleuses en cocardes, prédominant aux extrémités et, survenant de façon concomitante à un processus infectieux, il doit bien être différencié du syndrome de Stevens-Johnson attribué aux médicaments et de présentation clinique différente [1]. Ces toxidermies bulleuses, regroupant donc le syndrome de Stevens-Johnson, la forme transitionnelle SJS/NET et la nécrolyse épidermique toxique, sont le continuum d’une même maladie de sévérité croissante, corrélée à l’atteinte cutanéomuqueuse décollée/décollable, facteur majeur du pronostic. La phase aiguë d’extension dure une dizaine de jours avec une extension progressive des lésions bulleuses et de la surface décollée, puis une période de ré-épithélialisation va lui succéder (pendant 2 à 3 semaines). De plus cette nécrose massive de l’épiderme peut toucher d’autres épithéliums en particulier trachéobronchique et/ou digestif. Biologiquement existent parfois une insuffisance rénale, des troubles hydro-électrolytiques, des cytopénies et des perturbations du bilan hépatique. Le délai d’apparition par rapport au début de la prise médicamenteuse varie entre 1 et 3 semaines jusqu’à 6 semaines pour certains médicaments ayant des demi-vies longues. De nombreuses complications peuvent survenir, dominées par les complications infectieuses locales ou non, les troubles hydro-électrolytiques secondaires à l’hyperthermie et à la perte d’intégrité de la barrière cutanée, les détresses respiratoires spécifiques ou non. Les séquelles sont fréquentes et souvent multiples : cutanées (dyschromies, dystrophies, prurit), muqueuses (sécheresses, synéchies cicatricielles), ophtalmologiques (photophobie, baisse de l’acuité visuelle) et psychologiques.

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Signe de Nikolsky au cours d’un syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique.

 

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Syndrome de Stevens-Johnson au cotrimoxazole (Photographie due au Dr P. Senet)

 

Ce sont des toxidermies potentiellement graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital. La mortalité est évaluée entre 30 et 50 % en cas de nécrolyse épidermique toxique, et entre 5 % à 10 % en cas de syndrome de Stevens-Johnson. La mortalité globale en France en 2002 de ces toxidermies a été évaluée à 23 % à 6 semaines et à 34 % à un an.

Histologie

Elle montre une nécrose massive de l’épiderme qui se détache du derme. Il peut y avoir un discret infiltrat lymphocytaire du derme. L’analyse en immunofluorescence directe, à réaliser devant toute éruption bulleuse, est négative.

Diagnostics différentiels

Ces toxidermies bulleuses sont à différencier de l’épidermolyse staphylococcique, ou staphylococcal scaled skin syndrome (SSSS), qui correspond à une éruption associée à un décollement intra-épidermique (sous-corné à l’histologie), plus fréquemment retrouvée chez le nourrisson, sans atteinte muqueuse. Les dermatoses bulleuses auto-immunes (pemphigoïde bulleuse, dermatose à IgA linéaires et pemphigus), l’érythème pigmenté fixe bulleux généralisé, certaines réactions aiguës du greffon contre l’hôte (GVH) bulleuses sont aussi des diagnostics différentiels.

Médicaments inducteurs et facteurs favorisants

Une étude européenne cas-témoin réalisée entre 1997 et 2001 a montré que l’allopurinol, les sulfamides antibactériens, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (en particulier les oxicams) et plusieurs anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) étaient à haut risque de SJS/NET [13]. Depuis, d’autres médicaments ont été incriminés dans ces toxidermies : la lamotrigine, la névirapine, la sertaline, le pantoprazole et le tramadol. Dans 30 % des cas, aucun médicament n’est retrouvé Figure dans Biblio S20-P1-C5-7bis, des facteurs associés ont été retrouvés, en particulier une infection à Mycoplasma pneumoniæ chez l’enfant ou à virus Coxsackie A6. Environ 5 % des patients ayant un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique sont infectés par le VIH. La radiothérapie et les maladies systémiques ont aussi été rapportées comme des facteurs de risque de développer ce type de toxidermies.

Physiopathologie

Il s’agit d’une réaction mettant en jeu les lymphocytes T CD8+ effecteurs sécrétant des molécules cytotoxiques (perforine, granzyme B et granulysine), et du tumor necrosis factor α (TNF-α) provoquant l’apoptose des kératinocytes. Cette réaction cytotoxique spécifique est restreinte au complexe majeur d’histocompatibilité de classe I. Certains groupes HLA ont été identifiés, dans certaines populations et avec certains médicaments comme associés à ces toxidermies. L’allèle HLA-B*15:02 a été retrouvé corrélé de façon significative à la survenue de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique à la carbamazépine chez les Chinois Han, mais non retrouvée dans les populations européennes; l’allèle HLA-B*58:01 est, lui, retrouvé dans le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique à l’allopurinol chez les Chinois Han et les Européens [11].

Traitement

Les médicaments en cause doivent être arrêtés le plus rapidement possible. Des mesures symptomatiques doivent être mises en place dès la phase aiguë dans des milieux spécialisés ayant l’habitude de prendre en charge de tels patients. Ce traitement repose sur l’hydratation, la thermorégulation, la mise en place d’une nutrition entérale en cas d’anorexie, l’utilisation d’antalgiques pour soulager les douleurs, la lutte contre la surinfection locale ; une antibiothérapie probabiliste préventive n’est pas recommandée. Des soins locaux cutanéomuqueux pluriquotidiens sont indispensables. Une prise en charge ophtalmologique régulière est nécessaire pour lutter contre la formation de synéchies et dépister les complications. Le recours à l’assistance respiratoire, nécessaire chez un quart des patients, est associé à un mauvais pronostic. Un score pronostique clinicobiologique de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique a été validé ; le SCORTEN, corrélé au taux de mortalité [3]. Le traitement n’est pas codifié. La corticothérapie générale à fortes doses en bolus (entre 100 et 500 mg) semble avoir un effet bénéfique sur l’évolution de ces toxidermies, mais reste controversée compte tenu du risque de surmortalité par sepsis. D’autres traitements ont été essayés, le thalidomide pour son action anti-TNF-α a été essayé avec une augmentation de la mortalité, le contre-indiquant formellement dans le traitement de la nécrolyse épidermique toxique. Les immunoglobulines intraveineuses ne paraissent pas être efficaces sur la mortalité et la progression du SJS/NET. La place de la ciclosporine reste à être précisée, mais elle semble prévenir la progression du décollement cutané chez les SJS et NET, dans une étude ouverte Figure dans Biblio S20-P1-C5-16bis.

Érythème pigmenté fixe bulleux

(Voir plus haut, « Érythème pigmenté fixe ».)

Autres états d’hypersensibilités induits par les médicaments

Toxidermies eczématiformes

Des dermatites de contact aux médicaments topiques sont décrites, elles appartiennent au groupe IVa de la classification de Gell et Coombs modifiée par Pichler [10]. Elles surviennent dans les 48 heures qui suivent l’application d’un médicament par voie locale, topique. Elles se manifestent par une éruption vésiculeuse et érythémateuse prurigineuse parfois très aiguë, pouvant être œdémateuse et parfois suintante. Localisée initialement à la zone d’application du topique médicamenteux elle peut s’étendre à distance secondairement. Parfois, des éruptions eczématiformes peuvent survenir après administration de médicaments par voie générale ; on parle alors de dermatose de contact systémique.

Toxidermies urticariennes et urticaire

Des éruptions urticariennes aiguës sont souvent décrites survenant dans les jours qui suivent une prise médicamenteuse (nous excluons ici les urticaires aiguës médicamenteuses dans le cadre d’une anaphylaxie, survenant dans les heures qui suivent le début d’une nouvelle prise médicamenteuse). Ces éruptions sont fugaces et migratrices, mais peuvent persister plusieurs jours ou semaines même après l’arrêt du médicament. Elles appartiennent aux hypersensibilités médicamenteuses dites non allergiques. Elles ne résultent pas d’une activation lymphocytaire T, mais d’une activation non spécifique du mastocyte chez des patients prédisposés. On retrouve fréquemment la conjonction de prises médicamenteuses multiples, en particulier les pénicillines ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens, dans un contexte infectieux, l’urticaire survenant généralement après plusieurs jours de traitement. Il n’y a, dans ce cas-là, aucun risque d’anaphylaxie, ces réactions n’étant pas médiées par les immunoglobulines E. De nombreuses infections en particulier virales (mononucléose infectieuse, hépatite B, etc.), mais aussi des parasitoses digestives peuvent s’accompagner d’urticaire. La prévalence d’une infection respiratoire haute au cours de l’urticaire aiguë est évaluée, selon les études, entre 28 et 62 %.

Photo-allergie et phototoxicité

Les photo-allergies appartiennent au groupe IV de la classification de Gell et Coombs. La conjonction des ultraviolets (UV) et du médicament sont nécessaires pour déclencher la réaction par le biais d’un photo-antigène. Ces réactions se manifestent après l’application de traitements topiques ou de traitements administrés par voie générale ; sur les zones d’exposition aux UV et parfois à distance. Cliniquement, il s’agit d’éruptions photo-distribuées eczématiformes parfois lichénoïdes prurigineuses, volontiers chroniques. Elles cèdent plus ou moins rapidement après l’arrêt du traitement en cause. De très nombreux médicaments ont été rapportés comme déclenchant des photo-allergies, parmi lesquels les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques thiazidiques, les antipaludéens de synthèse, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, etc., certains composant des cosmétiques ont été aussi mis en cause. Les photo-patch-tests ont un intérêt.

Les phototoxicités sont des toxicités directes du médicament en présence d’UV et sont doses-dépendantes à la fois de la dose de médicament et de la dose d’UV délivrée. Cliniquement, il s’agit d’un érythème solaire survenant immédiatement après l’exposition aux UV et uniquement sur les zones photo-exposées. Des lésions parfois vésiculobulleuses peuvent être retrouvées. Les médicaments connus pour avoir un effet phototoxique sont les cyclines, les quinolones, l’amiodarone, le méthotrexate, etc.

Vascularites et purpuras immunologiques médicamenteux

Ils appartiennent aux réactions d’hypersensibilité de type II ou III de la classification de Gell et Coombs. On retrouve une éruption de papules purpuriques infiltrées des membres inférieurs survenant 1 à 3 semaines après le début du traitement ; des nodules sous-cutanés, des bulles hémorragiques et des ulcérations peuvent s’y associer. S’y associent fréquemment une fièvre et des arthralgies. Histologiquement, la biopsie cutanée retrouve une vascularite leucocytoclasique avec des dépôts non spécifiques de C3 ou d’immunoglobulines autour des vaisseaux dermiques. Les vascularites médicamenteuses restent une cause rare de vascularite ; elles représenteraient moins de 10 % des vascularites et doivent rester un diagnostic d’élimination. Les médicaments retrouvés sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’amiodarone, les β-lactamines, etc.

Autres réactions cutanées induites par les médicaments

Elles sont nombreuses et se répartissent en deux catégories.

Maladies auto-inflammatoires/auto-immunes induites

Le lupus induit se manifeste soit sous forme d’un lupus subaigu, soit d’un lupus systémique. Il apparaît plusieurs semaines ou mois après le début du traitement. Les anticorps anti-histones peuvent être positifs mais sont peu spécifiques; les anticorps anti-ADN natifs sont habituellement négatifs. Les deux médicaments les plus pourvoyeurs sont la procaïnamide et l’hydralazine mais aussi les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les traitements antifongiques (griséofulvine, terbinafine), etc.

La dermatose à IgA linéaire est une dermatose bulleuse auto-immune avec dépôts d’IgA le long de la membrane basale spontanée ou d’origine médicamenteuse, survenant 1 à 14 jours après le début du médicament. Les médicaments fréquemment en cause sont les antibiotiques, en particulier la vancomycine, mais aussi les sulfamides antibactériens, les β-lactamines, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’amiodarone, le captopril, etc.

Le pemphigus induit est une dermatose bulleuse auto-immune avec des bulles flasques, souvent associée à une atteinte muqueuse. Il survient quelques semaines à quelques mois après le début du médicament. Le pemphigus peut continuer même après l’arrêt du médicament inducteur. Les anto-anticorps anti-desmogléine sont positifs dans 7 % des cas. Dans 80 % des cas, des médicaments contenant des groupements thiol sont retrouvés (pénicillamine, inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et parfois d’autres médicaments β-lactamines, oxicams, etc.

Le pseudo-lymphome médicamenteux est de progression lente, pouvant survenir plusieurs années après le début du traitement. Cliniquement, il se manifeste par des plaques infiltrées violacées parfois nodulaires, il peut y avoir une fièvre et des atteintes viscérales associées ; des formes cutanées pures sont décrites. L’histologie montre un infiltrat lymphocytaire B ou T, des éosinophiles et des histiocytes. Classiquement, on observe une rémission lente après l’arrêt du médicament inducteur. Les médicaments rapportés comme inducteurs sont le phénobarbital, la carbamazépine, les sartans, la ciclosporine, etc.

Effets secondaires toxiques

C’est le cas de très nombreux médicaments, ces réactions ne sont pas au sens strict du terme des toxidermies. Des manifestations extrêmement variées sont décrites, en particulier avec les nouvelles thérapies ciblées anticancéreuses. À titre d’exemples, des dyschromies (hypo- ou hyperpigmentations) sont décrites avec l’hydroxychloroquine, l’amiodarone…, des réactions psoriasiformes dites « paradoxales » sont décrites avec les anti-TNF-α, des folliculites profuses, des trichomégalies ainsi que des atteintes unguéales avec onycholyse sont connues et bien décrites avec l’utilisation des anti-epidermal growth factor receptor (EGFR).

Démarche étiologique

Diagnostic d’imputabilité

Une démarche d’imputabilité est indispensable, elle permet, en fonction du tableau clinique, de la chronologie de la réaction, des différentes prises médicamenteuses ainsi que d’une recherche bibliographique, d’établir les médicaments les plus imputables dans la toxidermie.

D’autre part, une déclaration en pharmacovigilance est indispensable, en particulier dans les toxidermies sévères, mais aussi dans les toxidermies impliquant des médicaments nouveaux ou non réputés pour avoir ce type d’effets secondaires.

Tests diagnostiques des toxidermies

Les tests in vivo (tests cutanés) et in vitro (immunobiologiques) peuvent aider au diagnostic et identifier le médicament en cause.

Tests cutanés

Plusieurs types de tests cutanés permettent d’explorer les toxidermies ; les patch-tests (ou tests épicutanés médicamenteux), mais aussi les prick-tests et les tests intradermiques avec des lectures tardives à 48, 72 ou 96 heures après leur réalisation. Les patch-tests sont posés sur le haut du dos, ils sont laissés en place pendant 48 heures puis sont décollés ; les emplacements des tests sont marqués avec un stylo dermographique. Une première lecture est réalisée à 48 heures puis une deuxième lecture peut être réalisée à 72 ou 96 heures après leur pose. On utilise les formes commerciales des molécules à tester (comprimés, poudre des gélules ou solution commerciale injectable reconstituée). La molécule à tester est diluée dans du sérum physiologique, de la vaseline ou parfois de l’alcool (selon le type de présentation et les propriétés physicochimiques de chaque molécule). Des photo-patch-tests peuvent être aussi réalisés, en particulier dans le diagnostic d’imputabilité des réactions photo-allergiques ; ils n’ont aucun intérêt pour les réactions phototoxiques.

Les tests cutanés doivent être réalisés à distance de la toxidermie, entre 6 semaines et jusqu’à 6 mois après (en particulier pour le DRESS et les toxidermies bulleuses). Il existe une contre-indication à la réalisation des pricktests/tests intradermiques avec lectures retardées au cours des toxidermies sévères ; en raison du risque de réactivation de la toxidermie. Si de telles explorations devaient être réalisées, elles doivent être confiées à des centres ayant l’habitude et une bonne connaissance de la prise en charge de ces toxidermies sévères. D’une façon générale les patch-tests médicamenteux sont positifs dans 31,7 % à 50 % des toxidermies. En cas de négativité des patch-tests il est utile de réaliser des prick-tests et des tests intradermiques avec des lectures retardées. En effet chez 60 patients ayant présenté une toxidermie avec des patch-tests négatifs, 58 % avaient des tests intradermiques positifs. Dans les toxidermies aux β-lactamines, 36 % des patients avaient à la fois des patch-tests et des tests intradermiques positifs et 9 % des tests intradermiques positifs alors que les patch-tests étaient négatifs. La sensibilité des patch-tests semble inférieure à celles des tests intradermiques mais, à l’inverse, quelques observations de tests intradermiques négatifs avec des patch-tests positifs sont rapportées. Ces résultats soulignent l’importance de réaliser à la fois des patch-tests, mais aussi des prick-tests et des tests intradermiques dans l’exploration des toxidermies. D’autre part, la sensibilité des patch-tests varie selon le type de médicament testé, mais aussi selon le type de toxidermie. De nombreuses publications rapportent des patch-tests positifs avec certains médicaments, en particulier l’amoxicilline, le cotrimoxazole, les corticoïdes, les héparines et leurs dérivés, la pristinamycine, la carbamazépine, le diltiazem, l’hydroxyzine, la pseudo-éphédrine, ou le tétrazépam…

Au cours de l’exanthème maculopapuleux avec une forte imputabilité d’un médicament, les patch-tests étaient positifs dans 54 % chez 61 patients. Au cours de la PEAG, les patch-tests sont positifs dans 50 à 58 % des cas selon les études. Il y a par ailleurs une bonne tolérance des patch-tests et des tests intradermiques avec une récidive de PEAG sans signe de gravité après réalisation de patch-tests dans un seul cas sur les 45 patients testés. Au cours des DRESS, la positivité des patch-tests est retrouvée entre 32 et 64 % des cas, mais dépend aussi du type de médicament. Par ailleurs des polysensibilisations au cours des DRESS sont non exceptionnelles, mises en évidence par les patch-tests dans plusieurs études. Ces polysensibilisations sont évaluées à 18 % dans l’étude de Barbaud et al. [2], chez 13 des 72 patients ayant un DRESS. Elles seraient dues à la stimulation concomitante d’une réponse immunitaire par d’autres médicaments secondairement à l’activation de signaux de co-stimulation mis en jeu au cours du DRESS. Ces polysensibilisations expliquent l’intérêt d’arrêter tous les médicaments non indispensables en plus du ou des médicaments suspectés au cours du DRESS. Au cours des SJS/NET, la sensibilité des patch-tests est faible, variant de 9 % à 24 % selon les études. Ceci peut être en partie expliqué par le fait que les patch-tests reproduisent difficilement localement la réaction cytotoxique médiée par les lymphocytes T et les cellules natural killer (NK) synthétisant de la granulysine provoquant la nécrose kératinocytaire. De plus la positivité des patch-tests dans l’exploration de ce type de toxidermie semble varier en fonction du type de médicament et du site de pose. En effet, les patch-tests, dans ce type de toxidermies, doivent être préférentiellement posés sur les zones de toxidermies. Une étude prospective multicentrique française a évalué la valeur prédictive positive des patch-tests médicamenteux dans les toxidermies sévères (PEAG, DRESS et SJS/NET) ; ils sont retrouvés positifs dans 46,7 % des 134 cas rapportés avec 24 médicaments différents [2].

Explorations immunobiologiques

Différents tests in vitro ont été proposés. Ils reposent sur la détection de lymphocytes T mémoires spécifiques du médicament dans le sang périphérique, qui pourraient persister pendant de longues années après l’accident médicamenteux. Ces tests ont pour objectif d’identifier le médicament en cause au cours d’une toxidermie.

Différents tests de détections de ces lymphocytes T mémoires spécifiques ont été utilisés. Des techniques mesurant la prolifération des lymphocytes T spécifiques par des marqueurs radioactifs (thymidine tritiée) ou non (carboxyfluorescein succinimidyl ester [CFSE]); c’est le cas du test de prolifération lymphocytaire. Ces techniques pourraient être intéressantes au cours du DRESS, mais paraissent peu sensibles en cas de SJS/NET. Des techniques de détection de cytokines intracellulaires ou non (interleukine [IL]-2, IL-5, IL-13, interféron [IFN]-γ) produites par ces lymphocytes T spécifiques ; c’est le cas des tests ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot), ou des PCR (polymerase chain reaction) quantitatives ou encore de la cytométrie en flux. D’autres techniques permettent d’évaluer la cytotoxicité de ces lymphocytes T par la mesure de la sécrétion de certaines cytokines (perforine, granzyme B, granulysine, CD107a) ou de certains marqueurs par ELISA, ELISPOT ou cytométrie de flux.

Ces différents tests biologiques ne sont pour l’instant pas utilisés en routine pour le diagnostic des toxidermies, et actuellement aucune de ces explorations n’est codifiée.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Soria A et Francès C. Toxidermies. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2019-S20-P01-C05 : 1-9.