S21-P05-C01 Insuffisances surrénales (Chapitre archivé)

S21-P05-C01 Insuffisances surrénales (Chapitre archivé)

S21

Endocrinologie

Jean-Louis Wémeau

Partie S21-P05

Surrénales

Chapitre S21-P05-C01

Insuffisances surrénales

Yves Reznik
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Définitions

L’insuffisance surrénale correspond au syndrome clinicobiologique résultant du déficit de sécrétion des hormones glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et androgènes produites par le cortex de la glande surrénale. On peut distinguer deux grands mécanismes physiopathologiques distincts à son origine :

– l’insuffisance surrénale primaire ou maladie d’Addison, de mécanisme périphérique par atteinte directe du cortex surrénalien ;

– l’insuffisance surrénale secondaire ou déficit corticotrope par atteinte centrale hypothalamo-hypophysaire qui est caractérisée par un déficit en corticotrophine (ACTH).

Physiopathologie

L’insuffisance surrénale primaire se caractérise par une destruction progressive des couches cellulaires des trois zones du cortex surrénalien : la fasciculée sécrétant les hormones glucocorticoïdes, la glomérulée sécrétant les hormones minéralocorticoïdes et la réticulée sécrétant les hormones androgéniques de la surrénale. Les lésions du cortex surrénalien sont, dans la majorité des cas, secondaires à un processus auto-immun ou « adrénalite » à médiation cellulaire et humorale, pouvant s’associer à d’autres atteintes endocrines auto-immunes (diabète de type 1, thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow…). Le déficit primaire des hormones glucocorticoïdes entraîne, par levée du rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire secondaire à l’hypocortisolisme, une élévation de l’ACTH qui est le marqueur du caractère périphérique du déficit surrénalien.

L’insuffisance surrénale secondaire a pour origine un défaut de sécrétion hypophysaire d’ACTH qui entraîne une hypoplasie surrénalienne et un défaut de sécrétion glucocorticoïde (cortisol). Elle n’associe pas d’hyposécrétion minéralocorticoïde (aldostérone), le déficit androgénique étant possible mais inconstant. Le taux circulant d’ACTH hypophysaire, bas ou dans la norme, marque le caractère central du déficit glucocorticoïde. Le déficit corticotrope peut être isolé ou s’intégrer dans un déficit plurihormonal réalisant au maximum un panhypopituitarisme anté- et post-hypophysaire. Les causes d’insuffisance corticotrope sont multiples, congénitales ou acquises, dominées par la pathologie tumorale hypothalamo-hypophysaire et les conséquences de la corticothérapie.

Épidémiologie

L’insuffisance surrénale est une pathologie touchant en moyenne un individu sur 10 000, l’insuffisance corticotrope étant de loin la plus fréquente (180 à 280 par million d’habitants), secondaire aux pathologies tumorales hypophysaires et surtout à la corticothérapie prolongée. La maladie d’Addison est plus rare, touchant 82 à 144 patients par million d’habitants. La morbi-mortalité des patients semble plus élevée que celle observée dans la population générale. La prévalence annuelle d’une crise d’insuffisance surrénale aiguë chez ces malades justifiant une hospitalisation est de 8 % d’après une étude récente [16]. La mortalité par insuffisance surrénale aiguë reste trop élevée (0,5 pour 100 patients par an) aussi bien en cas d’insuffisance surrénale primaire et secondaire. Chez les patients traités, la mortalité reste deux fois supérieure à celle de la population générale pour les causes cardiovasculaires, infectieuses et néoplasiques [1]. L’insuffisance hypophysaire est également responsable d’une surmortalité mais l’atteinte fréquente de plusieurs lignées antéhypophysaires rend difficile l’analyse de l’impact isolé du déficit corticotrope [15].

Démarche diagnostique

En dehors du mode de révélation par une crise d’insuffisance surrénale aiguë menaçant à court terme le pronostic vital (voir plus loin), l’insuffisance surrénale se manifeste par l’installation progressive et insidieuse de symptômes et signes non spécifiques qui rendent son diagnostic difficile [3]. Ainsi doit-on facilement évoquer le diagnostic d’insuffisance surrénale, dans une optique de prévention, devant un tableau clinique dissocié et/ou incomplet [5]. Dans un but de clarté, les tableaux d’insuffisance surrénale primaire et secondaire sont décrits séparément.

Signes cliniques et biologiques de l’insuffisance surrénale primaire (maladie d’Addison)

Les symptômes les plus fréquents faisant évoquer l’affection sont l’asthénie accentuée par l’exercice et atténuée par le repos strict, l’anorexie, la perte pondérale qui peut atteindre 15 kg ! Une faiblesse musculaire est fréquente, des troubles digestifs non spécifiques comme des nausées, une constipation ou des diarrhées, des douleurs abdominales peuvent égarer le diagnostic. Plus rarement on observe des douleurs musculaires ou articulaires accompagnées de raideurs, voire de contractures. Une aménorrhée peut survenir chez la femme.

Les signes physiques, en dehors de l’amaigrissement qui est quasi constant, comportent une hypotension artérielle accentuée par l’orthostatisme et un signe à forte valeur prédictive positive : la mélanodermie. Il s’agit d’une hyperpigmentation cutanée due à l’excès de synthèse et l’accumulation secondaire de mélanine dans les cellules basales de l’épiderme sous l’action de l’hypersécrétion de MSH (melanocyte-stimulating hormone), un dérivé de la POMC (pro-opiomélanocortine) précurseur de l’ACTH. Cette pigmentation est généralisée, surtout visible au niveau des zones découvertes (visage, cou, dos des mains), des zones de friction ou de pression (coudes, genoux, paumes), des zones pigmentées comme les mamelons, les cicatrices. Au niveau buccal, la face interne des lèvres, la face inférieure de la langue, les muqueuses et le rebord gingival peuvent être pigmentés. La persistance d’un bronzage à distance des saisons ensoleillées doit alerter le clinicien. La comparaison à des photos antérieures affirmera le caractère acquis et non constitutionnel de la mélanodermie. Parfois s’associera un vitiligo qui prend l’aspect d’une zone cutanée de dépigmentation au niveau du cou ou des extrémités qui contraste avec la mélanodermie généralisée. D’autres signes comme l’appétence au sel (salt cravers) ou des troubles neuropsychiques (dépression, troubles mnésiques, apathie, confusion progressive) seront plus rarement observés.

La découverte d’anomalies hydro-électrolytiques pourra orienter le diagnostic puisque on observe, dans plus de 80 %, des cas une hyponatrémie résultant d’un double mécanisme : une déplétion sodée secondaire à l’hypo-aldostéronisme, et une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) résultant du déficit en cortisol [13]. Une hyperkaliémie et une acidose hyperchlorémique sont moins fréquemment observées (un cas sur deux environ). L’hypercalcémie est rare. À noter enfin la survenue occasionnelle chez l’adulte, plus fréquente chez l’enfant, d’hypoglycémies lors des périodes de jeûne ou après un repas riche en glucides.

L’insuffisance surrénale sera affirmée sur un taux matinal (8-9 heures) du cortisol plasmatique effondré au-dessous de 5 μg/dl (50 ng/ml, 138 nmol/l). Un taux supérieur à 18 μg/dl (180 ng/ml, 500 nmol/l) permet d’exclure avec une très forte probabilité le diagnostic [4]. Lorsque ce taux est moins franchement abaissé au cours des phases précoces de la maladie, on pourra sensibiliser le diagnostic par un test au Synacthène® qui consiste à injecter en intraveineux ou en intramusculaire un bolus de 250 μg d’ACTH 1-24 et mesurer la cortisolémie 30 ou 60 minutes après l’injection [12]. Une cortisolémie inférieure à 18 μg/dl (180 ng/ml, 500 nmol/l) traduit un déficit surrénalien. Le test au Synacthène® faible dose (1 μg d’ACTH 1-24) n’apporte pas une meilleure sensibilité pour le dépistage [4]. Signalons que le dosage du cortisol dans les urines des 24 heures n’a pas sa place pour le diagnostic d’une insuffisance surrénale. Le dosage de la rénine et de l’aldostérone plasmatique n’est pas indispensable au diagnostic en première intention, mais il permet d’authentifier le déficit minéralocorticoïde devant la dissociation rénine élevée/aldostérone normale ou basse [12].

Il est intéressant de noter que l’insuffisance surrénale périphérique survient selon un mécanisme de destruction progressive des zones du cortex surrénalien, et que l’on peut observer dans les années précédant le tableau clinico-biologique complet :

– tout d’abord une élévation de la rénine plasmatique traduisant l’hypo-aldostéronisme débutant ;

– secondairement une réponse inadaptée du cortisol au Synacthène® et surtout une élévation progressive de l’ACTH plasmatique (8-9 heures le matin) alors que la cortisolémie reste normale ;

– enfin, une baisse progressive du cortisol plasmatique.

Signes cliniques et biologiques de l’insuffisance surrénale secondaire

Les signes d’insuffisance surrénale centrale sont pour certains partagés avec l’insuffisance primaire, comme l’asthénie, la faiblesse musculaire, les myalgies et les contractures des membres plus rares. En revanche, les signes digestifs sont peu fréquents, les signes d’hypovolémie sont absents, l’hypotension artérielle est rare. Il faut rechercher d’éventuels malaises hypoglycémiques qui sont plus fréquents au cours de l’insuffisance surrénale secondaire. La peau et les muqueuses peuvent présenter une teinte pâle liée au déficit en ACTH. D’autres signes pouvant traduire l’atteinte d’autres lignées antéhypophysaires (signes d’hypothyroïdie par déficit en TSH [thyroid-stimulating hormone], d’hypogonadisme ou infertilité par déficit en LH/FSH [luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone]) seront recherchés.

Les anomalies hydro-électrolytiques observées au cours du déficit corticotrope se résument à la possibilité d’une hyponatrémie qui s’explique en l’absence de déficit minéralocorticoïde par un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) directement induit par le déficit en cortisol [13]. On n’observe pas d’hyperkaliémie. L’hypoglycémie est plus fréquente chez l’adulte au cours de l’insuffisance surrénale secondaire.

Le diagnostic biologique peut être difficile dans les formes partielles de déficit corticotrope, les taux du cortisol matinal (8-9 heures) étant intermédiaires (5-18 μg/dl, 5-180 ng/ml, 138-500 nmol/l) et ne permettant ni d’affirmer ni d’infirmer le diagnostic [4]. L’ACTH matinal ne permet pas de trancher, étant parfois bas mais le plus souvent dans l’intervalle des valeurs normales. Le test standard au Synacthène® (250 μg d’ACTH 1-24) permettra de confirmer le diagnostic positif, mais sa sensibilité est d’environ 60 % et, dans certaines situations, le test au Synacthène® faible dose (1 μg d’ACTH 1-24) ou, mieux, le test d’hypoglycémie insulinique considéré comme le test diagnostique de référence pourront être réalisés en deuxième ligne diagnostique [6], [9].

Enquête étiologique Tableaux dans titre deb avec et S21-P05-C01-ITableau dans titre fin S21-P05-C01-II

La première étape du diagnostic étiologique des insuffisances surrénales repose sur l’identification du niveau du déficit hormonal :

Tableau S21-P05-C01-I Étiologie des insuffisances surrénales primaires [5].

Causes

Pathophysiologie

Caractéristiques

Auto-immunes

– polyendocrinopathie auto-immune
de type 1 APECED

– polyendocrinopathie de type 2

– polyendocrinopathie de type 4

Mutation gène AIRE

HLA-DR3 et DR4

HLA-DR3, CTLA-4

Candidose mucocutanée, maladie d’Addison, hypoparathyroïdie

Thyroïdites de Basedow, de Hashimoto, diabète type 1

Gastrite auto-immune, vitiligo, maladie cœliaque, alopécie (sans diabète ni dysthyroïdie)

Infectieuses

– tuberculose

– SIDA

– fongiques

– trypanosomiases

– syphilis

BK

VIH

Histoplasmose, cryptococcose, coccidioïdomycose

Trypanosome

Tréponème

Autres localisations infectieuses

Atteintes surrénales bilatérales

– métastases bilatérales

– surrénalectomie bilatérale

– maladies infiltratives

– hémorragies bilatérales

Poumon, sein, estomac, côlon

Syndrome de Cushing, phéochromocytomes

Lymphome, amylose, hémochromatose

Méningocoque, anticorps antiphospholipides

Médicamenteuses

– anticoagulants

– kétoconazole, aminoglutéthimide, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, trilostane, mitotane

Hémorragie

Inhibition enzymatique (cytochrome P450)

Génétiques

– adrénoleucodystrophie

– hyperplasie congénitale des surrénales

– triple A (syndrome d’Allgrove)

– hypoplasie congénitale des surrénales

Mutation ABCD1

Mutation CYP-21, CYP11B1, CYP-17A1,
3β-HSD2, P450 oxydo-réductase

Mutation du gène AAA5

Mutation SF1, gène Duchenne, NROB1

Atteinte neurologique centrale ou périphérique

Virilisation, HTA, retard pubertaire, malformations
du squelette selon la mutation…

Achalasie, alacrymie, surdité, retard mental

Hypogonadisme hypogonadotrope

Résistance familiale aux glucocorticoïdes

Mutations MC2R, MRAP, MCM4

Hyperpigmentation, anomalie staturale, faciale, léthargie, faiblesse musculaire selon la mutation…

APECED : autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy ; BK : bacille de Koch ; HTA : hypertension artérielle ; SIDA : syndrome d’immunodéficience acquise ; VIH : virus de l’immunodéficience humaine.
Tableau S21-P05-C01-II Étiologie des insuffisances surrénales secondaires et tertiaires [5].

Causes

Pathophysiologie

Caractéristiques

Tumeurs hypothalamo-hypophysaires (adénomes, kystes, craniopharyngiomes, métastases, méningiomes…)

Hyposécrétion ACTH

Déficits anté- et post-hypophysaires (TSH, LH/FSH,
GH, ADH)

Troubles visuels (champ visuel), paralysie III, VI

Traumatisme crânien/rupture traumatique de tige, chirurgie ou radiothérapie hypothalamo-hypophysaire

Hyposécrétion ACTH

Déficits anté- et post-hypophysaires (TSH, LH/FSH,
GH, ADH)

Processus infiltratif (hypophysite, hémochromatose, sarcoïdose, histiocytose X, granulomatose
avec polyangéite [Wegener], tuberculose)

Hyposécrétion ACTH

Déficits anté- et post-hypophysaires (TSH, LH/FSH, GH, ADH), autres localisations systémiques…

Apoplexie hypophysaire

Hyposécrétion ACTH

Déficits anté- et post-hypophysaires (TSH, LH/FSH,
GH, ADH)

Céphalées, diplopie, HTIC

Syndrome de Sheehan

Hyposécrétion ACTH (ischémie
post-hémorragique)

Déficits anté- et post-hypophysaires (TSH, LH/FSH,
GH, ADH)

Hémorragie de la délivrance

Causes génétiques

– mutation TPIT, POMC, HESX, LIM, PROP-1,
POMC, SRY box 3

– syndrome de Prader-Willi

Mutation du gène correspondant

Panhypopituitarisme, déficits anté- et/ou post-hypophysaires variables selon le gène muté

Iatrogènes

– corticothérapie prolongée, (chirurgie hypophysaire
ou surrénalienne pour syndrome Cushing)

– mifépristone, chlorpromazine, imipramine,
morphine, acétate de médroxyprogestérone

Hyposécrétion CRH et ACTH

Signes cliniques d’hypercorticisme en cas de corticothérapie ou Cushing après chirurgie

ACTH : adrenocorticotropic hormone ; ADH : antidiuretic hormone ; CRH : corticotropin-releasing hormone ; FSH : follicle-stimulating hormone ; GH : growth hormone ; HTIC : hypertension intracrânienne ; LH : luteinizing hormone ; TSH : thyroid-stimulating hormone.

– déficit périphérique en cortisol par atteinte primaire du cortex surrénalien, la signature biologique étant la dissociation entre l’effondrement de la cortisolémie et l’élévation de l’ACTH plasmatique matinal (8-9 heures) liée à la levée du rétrocontrôle exercé par le cortisol sur une unité hypothalamo-hypophysaire intègre ;

– déficit central en ACTH qui entraîne une hypoplasie progressive du cortex surrénalien et un déficit secondaire en cortisol. Dans ce cas, la signature biologique est l’abaissement conjoint de la cortisolémie et de l’ACTH plasmatique, ce dernier pouvant être franchement bas ou bien dans l’intervalle des valeurs normales mais cependant inadapté au niveau bas de la cortisolémie !

Une fois le niveau du déficit déterminé, l’enquête étiologique sera orientée pour préciser le mécanisme de l’insuffisance surrénale [5].

Insuffisance surrénale primaire (maladie d’Addison) Tableau + voir avec parenthèses S21-P05-C01-I

L’atteinte du cortex surrénalien résulte le plus souvent d’un mécanisme auto-immun par destruction progressive des trois couches glomérulée, fasciculée et réticulée associée à l’altération des sécrétions des trois lignées hormonales de la surrénale. Cette destruction est médiée par l’immunité cellulaire, mais aussi par une réponse humorale avec présence dans le sang d’anticorps dirigés contre des antigènes du cortex surrénalien. En particulier, les anticorps dirigés contre l’enzyme 21-hydroxylase de la stéroïdogenèse sont retrouvés chez environ 80 % des maladies d’Addison de cause auto-immune. L’atteinte surrénale auto-immune peut être isolée (formes sporadiques) ou s’intégrer dans le cadre des polyendocrinopathies auto-immunes de types 1 et 2. Le type 1, ou syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy), est une affection rare, autosomique récessive, liée à une mutation du gène AIRE localisé sur le chromosome 21. Ce gène, exprimé dans le thymus, les ganglions lymphatiques, le pancréas et le cortex surrénalien, code un facteur de transcription nucléaire exerçant une action sur la sélection des lymphocytes T régulateurs. La maladie s’exprime, outre l’insuffisance surrénale, par une hypoparathyroïdie et/ou une candidose touchant les muqueuses buccales dans les deux premières décennies de la vie [11]. D’autres atteintes d’organes sont plus rares (hypogonadisme, malabsorption, pelade décalvante, atteintes dentaires, ophtalmiques). En cas d’atteinte surrénale, les anticorps anti-surrénale sont presque constamment présents dans le sérum des patients.

La polyendocrinopathie de type 2 est beaucoup plus fréquente et touche, outre le cortex surrénalien (100 %), les gonades, le pancréas endocrine, la thyroïde, l’hypophyse. D’autres atteintes auto-immunes sont possibles : anémie de Biermer, myasthénie, polyarthrite rhumatoïde, vitiligo… La moitié des cas rentrent dans le cadre d’une forme familiale, avec un mode de transmission variable (autosomique dominant ou récessif). Les anticorps anti-21-hydroxylase sont fréquemment présents [2]. Les polyendocrinopathies auto-immunes de type 2 associent fréquemment les allèles de susceptibilité HLA-DR3 et DR4 du système majeur d’histocompatibilité.

Parmi les causes génétiques, l’adrénoleucodystrophie est une affection congénitale de transmission autosomique récessive liée à l’X qui affecte un homme sur 20 000. Elle est liée à une mutation du gène ABCD1 qui code une protéine affectant le transport des acides gras à chaînes longues dans les peroxysomes. Elle est à l’origine d’une insuffisance surrénale lente, associée à un tableau neurologique d’apparition progressive dans l’enfance, lié à une démyélinisation de la substance blanche. L’adrénomyéloneuropathie est une forme clinique neurologique restreinte aux cordons médullaires et aux nerfs périphériques [10]. D’autres causes génétiques rares peuvent être à l’origine d’une insuffisance surrénale primaire (voir Tableau S21-P05-C01-I).

Les causes infectieuses d’insuffisance surrénale primaire sont beaucoup plus rares. La tuberculose surrénalienne, longtemps considérée comme la cause principale de maladie d’Addison, est devenue rare, elle résulte de la diffusion hématogène du bacille de Koch (BK) et s’accompagne généralement d’autres localisations (génito-urinaires ou respiratoires). Le processus de destruction du cortex surrénalien s’accompagne d’une destruction de la médulla. L’étiologie est évoquée devant des surrénales élargies d’aspect nodulaire pseudo-tumoral en tomodensitométrie, des calcifications intrasurrénaliennes fréquentes. L’évolution est progressive vers un aspect d’atrophie surrénalienne. L’intradermoréaction positive et la localisation urinaire ou bronchique du BK rend le plus souvent inutile la ponction biopsie des nodules caséeux surrénaliens pour établir le diagnostic. La récupération de fonctions gluco- et minéralocorticoïdes normales après une chimiothérapie antituberculeuse est inconstante. En dehors de la tuberculose, d’autres étiologies infectieuses sont parfois rencontrées : fungiques comme l’histoplasmose, la coccidioïdomycose, la cryptococcose. Au cours de l’infection par le VIH, des atteintes surrénaliennes peuvent être liées à des infections opportunistes.

La nécrose hémorragique des surrénales peut être observée au cours d’un sepsis, chez un patient sous traitement anticoagulant ou dans le contexte du syndrome des antiphospholipides. Elle résulte d’une hémorragie ou d’une thrombose des veines surrénaliennes. Parmi les causes infectieuses, l’hémorragie des surrénales peut être rapportée à une infection par le méningocoque, par d’autres streptocoques et staphylocoques, ou par Pseudomonas æruginosa. Le mode de révélation est souvent une décompensation surrénale aiguë.

Les autres causes d’insuffisance surrénale primaire incluent les causes néoplasiques par infiltration bilatérale métastatique des deux surrénales et les causes médicamenteuses incluant :

– les drogues bloquant la synthèse de cortisol : antifungiques (kétoconazole, fluconazole), mitotane, étomidate, suramine ;

– les drogues accélérant le catabolisme du cortisol : phénytoïne, barbituriques, rifampicine. Ces médicaments jouent généralement un rôle déclencheur chez des patients dont l’état fonctionnel de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien était préalablement altéré [5].

Insuffisance surrénale secondaire (déficit corticotrope) Tableau + voir avec parenthèses S21-P05-C01-II

Elle est due à un défaut de la commande hypothalamo-hypophysaire des sécrétions surrénaliennes, qui se traduit par une anomalie de la sécrétion hypothalamique du CRH (corticotropin-releasing hormone ; non mesurable par les outils biologiques utilisés en clinique) et de la sécrétion hypophysaire d’ACTH (voir plus haut). Toutes les affections ou processus touchant l’hypothalamus ventromédian ou l’hypophyse peuvent être en cause.

Les principales causes d’insuffisance surrénale hypothalamo-hypophysaire sont énumérées dans le Tableau S21-P05-C01-II. Les tumeurs de la région sellaire ou suprasellaire sont les causes les plus fréquentes : adénomes de l’hypophyse, kystes, tumeurs hypothalamiques de type craniopharyngiome, métastases hypothalamohypophysaires d’un carcinome mammaire, pulmonaire…). Les causes infiltratives non tumorales incluent l’hypophysite lymphocytaire et l’hémochromatose hypophysaire, et les localisations hypothalamiques de sarcoïdose ou d’hystiocytose. L’apoplexie hypophysaire survient lors de l’hémorragie aiguë d’un macro-adénome hypophysaire. L’ischémie hypophysaire du syndrome de Sheehan est, quant à elle, la conséquence d’une hypovolémie brutale survenue lors d’un accouchement hémorragique. L’irradiation de la région sellaire ou suprasellaire peut également induire à moyen ou long terme une insuffisance antéhypophysaire. D’autres causes rares sont décrites (voir Tableau S21-P05-C01-II). Toutes ces affections acquises peuvent entraîner un déficit corticotrope qui s’associe à un ou plusieurs autres déficits anté- et parfois post-hypophysaires. La recherche de ces déficits endocriniens sera réalisée par un dosage matinal des hormones des différents axes hypothalamo-hypophysaires : T4 libre et TSH, testostérone ou œstradiol, FSH, LH, prolactine, IGF-I (insulin-like growth factor I) et GH (growth hormone).

Le déficit corticotrope isolé est rare, il peut être acquis et, dans ce cas, généralement d’origine auto-immune. Des causes génétiques rares ont été décrites, parmi elles les mutations du gène de la POMC induisent une insuffisance corticotrope associée à une obésité précoce de l’enfance, les mutations du facteur transcriptionnel hypophysaire TPIT induisent des déficits corticotropes néonatals. D’autres maladies génétiques résultant d’une mutation d’un facteur transcriptionnel hypophysaire peuvent induire des déficits antéhypophysaires touchant plusieurs lignées dont la lignée corticotrope (voir Tableau S21-P05-C01-II).

Les causes médicamenteuses de déficit corticotrope sont rares en dehors de la corticothérapie : l’acétate de mégestrol, l’acétate de médroxyprogestérone sont des progestatifs de synthèse capables d’induire une insuffisance corticotrope par leur activité de liaison au récepteur glucocorticoïde et l’effet de rétrocontrôle sur l’axe corticotrope. Les opiacés (codéine, morphine) induisent un déficit gonadotrope et plus rarement un déficit corticotrope.

Insuffisance surrénale tertiaire : la corticothérapie

Une corticothérapie au long cours peut induire un déficit corticotrope prolongé, voire définitif par inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La durée de la corticothérapie et la dose cumulée sont les principaux déterminants du déficit corticotrope. Les formes orales de glucocorticoïdes de synthèse sont le plus souvent en cause, mais les formes inhalées, transdermiques, parentérales, intrathécales ou rectales peuvent aussi être impliquées. Le déficit hormonal porte exclusivement sur la sécrétion de cortisol mais pas sur celle d’aldostérone. Le diagnostic sera posé après l’arrêt de la corticothérapie et la substitution par l’hydrocortisone, par le dosage du cortisol de base et sous Synacthène® réalisé à intervalles réguliers de 3 mois, jusqu’à récupération complète.

Traitement

Insuffisance surrénale primaire

Il repose sur l’administration quotidienne d’un composé glucocorticoïde. Le cortisol (hydrocortisone) est la molécule de demi-vie courte la plus largement utilisée pour la substitution glucocorticoïde. Elle possède une excellente biodisponibilité (94-96 %), une pharmacocinétique caractérisée par une demi-vie courte de 95 minutes, un pic plasmatique survenant environ 30 à 60 minutes après la prise orale d’hydrocortisone et un nadir de cortisolémie inférieur à 36 μg/l (100 nmol/l) 5 à 7 heures après une prise de 10 mg d’hydrocortisone. Le taux de production du cortisol endogène a été évalué entre 5,7 et 11 mg/m2/j. Il est admis qu’une dose correspondante de 15 à 25 mg/j assure une substitution adéquate avec un risque réduit de surdosage chronique. Il existe cependant des variations interindividuelles de la dose optimale substitutive. La substitution par l’hydrocortisone doit être répartie en deux prises à 8 heures (66 % de la dose totale) et 14 heures (33 %) ou en trois prises journalières vers 8 heures (50 % de la dose totale), 12 heures (25 %) et 16 heures (25 %). La supériorité d’un régime à trois prises journalières plutôt que deux n’est pas démontrée [14]. Les molécules de demi-vie longue, la prednisolone et la dexaméthasone sont rarement utilisées respectivement en deux prises et une prise journalière, en respectant l’équipotence d’action (20 mg hydrocortisone = 5 mg prednisolone = 0,5 mg dexaméthasone). L’avantage théorique de ces formes est leur demi-vie biologique et leur activité glucocorticoïde prolongée, propriété intéressante en cas d’asthénie de fin de soirée ou matinale, et/ou en cas de mauvaise compliance aux multiprises journalières. Leur inconvénient est une pharmacocinétique ne respectant pas le rythme physiologique de sécrétion du cortisol avec un risque d’activité glucocorticoïde excessive et ses conséquences à long terme (cutanées, osseuses, métaboliques). De nouvelles galéniques de l’hydrocortisone à libération prolongée ont été développées pour permettre une imprégnation glucocorticoïde plus physiologique, mais elles ne sont pas disponibles en France en 2019 [8]. L’ajustement du traitement substitutif est effectué en s’appuyant sur les critères cliniques de surdosage (prise de poids, signes cushingoïdes) ou de sous-dosage (asthénie, perte de poids, myalgies, troubles digestifs). Lors des maladies aiguës ou chroniques sévères, une adaptation thérapeutique doit être effectuée, avec doublement ou triplement de la dose usuelle d’hydrocortisone répartie sur les 24 heures en cas de fièvre ou d’infection.

La substitution minéralocorticoïde consiste en une seule prise journalière matinale au lever de 9α-fludrocortisone (Flucortac®) à la dose moyenne de 0,1 mg/j (0,05 à 0,15 mg/j). Une augmentation de la dose de fludrocortisone devra être envisagée en cas de fièvre, de grandes chaleurs, de transpiration excessive. Un régime normosodé, voire enrichi en sel, est préconisé chez l’insuffisant surrénalien. L’ajustement de la dose de fludrocortisone sera effectué sur le poids, la pression artérielle, le niveau de la natrémie et de la kaliémie, le taux de rénine plasmatique qui doit être maintenu dans les valeurs hautes de la normale ou légèrement au-dessus.

Insuffisance surrénale secondaire et tertiaire

Le déficit corticotrope entraîne généralement une insuffisance surrénale de sévérité moindre que celle observée dans l’insuffisance surrénale primaire. Ainsi les doses d’hydrocortisone utilisées sont inférieures à celles de la maladie d’Addison, afin d’éviter un surdosage chronique : 10 à 15 mg/j en une ou deux prises journalières. Une alternative en cas de déficit corticotrope partiel est l’administration transitoire de l’hydrocortisone au moment d’une maladie aiguë intercurrente. Rappelons que l’insuffisance corticotrope n’entraîne pas de déficit minéralocorticoïde et par conséquent ne justifie pas de substitution par la fludrocortisone.

Suivi et éducation thérapeutique de l’insuffisant surrénalien

Une surveillance de l’insuffisant surrénalien doit être effectuée par un endocrinologue au moins annuellement. Elle est basée sur la recherche de symptômes de sous-dosage ou surdosage du traitement hormonal substitutif. Une éducation thérapeutique spécifique est recommandée pour le repérage de ces symptômes, l’identification des situations à risque, l’apprentissage du traitement précoce d’une décompensation surrénale par les méthodes adéquates (augmentation de la posologie orale d’hydrocortisone, auto-injection d’hémisuccinate d’hydrocortisone en sous-cutané).

Insuffisance surrénale aiguë

La décompensation surrénale aiguë est une complication qui menace à court terme le pronostic vital [16]. Elle survient en situation de carence absolue ou relative (lors d’un stress) en hormones glucocorticoïde et minéralocorticoïde. La crise aiguë peut être inaugurale à la découverte de la maladie d’Addison, ou peut survenir chez un insuffisant surrénalien connu et traité :

– soit en rupture du traitement par l’hydrocortisone ;

– soit au cours d’un épisode infectieux, d’une gastro-entérite virale, d’une maladie intercurrente sévère en l’absence d’adaptation du traitement glucocorticoïde ;

– soit à l’arrêt brutal d’une corticothérapie sans substitution par l’hydrocortisone ;

– soit plus rarement au cours d’une insuffisance surrénale secondaire (déficit corticotrope) à l’occasion d’un stress majeur [7].

Les signes cliniques annonciateurs de la crise d’insuffisance surrénale aiguë doivent alerter le patient ou son entourage : anorexie, vomissements, douleurs abdominales parfois pseudo-chirurgicales accompagnent un état d’asthénie majeure, de sidération qui peut rapidement évoluer vers la léthargie, vers un syndrome confusionnel voire un coma. À l’examen, le patient est hypotendu, avec souvent une hypotension majeure à l’orthostatisme qui est mal tolérée. Sans traitement urgent s’installe un collapsus cardiovasculaire. La fièvre est inconstante, elle doit faire rechercher un sepsis à l’origine de la décompensation [7].

Les dosages réalisés en urgence montrent fréquemment une hyponatrémie, une hyperkaliémie inconstante, une hypercalcémie modérée plus rarement. Les résultats des dosages hormonaux ne seront pas attendus pour instaurer en urgence le traitement de la crise : ils montrent un cortisol effondré et une rénine très élevée.

Le traitement entrepris en urgence comprend l’injection immédiate de 100 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone en IM ou IV suivie par la perfusion IV continue de 100 mg à la seringue électrique sur 24 heures, l’adjonction de minéralocorticoïde n’étant pas nécessaire. Cette posologie sera maintenue à la phase aiguë avec, par la suite, une décroissance rapide et un retour dégressif au traitement oral habituel une fois la situation clinique rétablie. Une perfusion initiale de sérum physiologique sera établie (1 l en 1 h, glucosé 5 % en cas d’hypoglycémie) et maintenue jusqu’à la correction de l’insuffisance surrénale aiguë. Un facteur déclenchant sera recherché et traité.

Conclusion

L’insuffisance surrénale lente est une affection d’apparition lente qui menace potentiellement la vie. Son diagnostic doit être évoqué devant un tableau clinique et/ou des troubles hydro-électrolytiques souvent peu spécifiques, et son traitement entrepris immédiatement avant toute preuve biologique. Le diagnostic de l’insuffisance surrénale s’appuie sur le dosage du cortisol au réveil, ou après Synacthène® immédiat, quelle que soit l’heure du prélèvement. Son traitement repose sur l’administration d’hydrocortisone orale répartie en deux à trois prises par jour et de fludrocortisone en cas d’insuffisance surrénale primaire. Une éducation thérapeutique ciblée de l’insuffisant surrénalien doit permettre d’éviter une décompensation surrénale aiguë qui est une complication encore trop fréquente de la maladie.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Reznik Y. Insuffisances surrénales. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2019-S21-P05-C01 : 1-6.

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