S23-P02-C07 Goutte

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S23

Rhumatologie

Thomas Bardin

Chapitre S23-P02-C07

Goutte

Thomas Bardin

Définitions

La goutte est liée à la présence de microcristaux d’urate monosodique (UMS) dans les articulations, qui résulte d’une hyperuricémie chronique, dépassant le point de saturation de ce sel [1]. L’hyperuricémie peut ainsi être définie par une concentration d’acide urique dans le plasma exposant à la goutte, c’est-à-dire supérieure à 360 micromoles/l [2]. La goutte se traduit initialement par des accès aigus ou crises de goutte, déclenchés par la chute de cristaux d’UMS dans le liquide articulaire. Si l’hyperuricémie n’est pas traitée à ce stade, les dépôts cristallins grossissent et infiltrent l’articulation, aboutissant à des arthropathies destructrices particulières, les arthropathies uratiques. À ce stade tardif, des dépôts d’urates sont aussi présents dans le tissu sous-cutané, appelés tophus. La présence de tophus palpables caractérise la goutte tophacée.

Critères

Des critères de classification de la goutte ont été récemment élaborés [3]. Ils apparaissent dans le Tableau S23-P02-C07-I.

Épidémiologie

Prévalence

La goutte est une maladie fréquente. En France, sa prévalence a été récemment estimée à 0,9 % dans la population adulte [4]. La prévalence de la maladie augmente avec l’âge. La goutte est plus fréquente chez l’homme ; les femmes sont surtout atteintes après la ménopause (les œstrogènes sont uricosuriques) et la goutte y est souvent secondaire à la prise de diurétiques ou à l’insuffisance rénale. La prévalence de la goutte est en augmentation dans le monde entier, comme cela a été montré en Europe, aux USA et dans la zone Asie Pacifique, sans doute du fait de changements de l’alimentation, de l’augmentation de l’espérance de vie, de la prévalence de l’obésité et de l’utilisation de médicaments hyperuricémiants [4].

Facteurs alimentaires

Des études prospectives ont bien montré l’importance des facteurs alimentaires dans le risque de goutte : consommation d’alcool, plus particulièrement de bière et d’alcools forts, de fructose (sodas sucrés, jus de fruits industriels, sirop de maïs ajoutés dans les fast foods) ; fortes consommations de viande et de poissons ou crustacés. Les légumes, même ceux riches en purines n’augmentent pas le risque de goutte, car les légumes riches en purines augmentent l’uricurie. Les laitages, le café, même décaféiné, le thé, la vitamine D diminuent l’uricémie. La prise de poids est un facteur important de risque de goutte [5].

Physiopathologie

Tableau S23-P02-C07-I Critères ACR/EULAR de classification de la goutte [3].

Le patient peut être classé comme goutteux en cas de

– mise en évidence de cristaux d’UMS dans le liquide articulaire
ou dans le produit d’aspiration d’un tophus

– ou d’un nombre de points de 8 ou plus obtenus dans les items suivants :

Caractéristiques cliniques des crises

Nombre de points

1.a.Topographie des crises

Atteinte de la cheville ou du pied sans atteinte du gros orteil

1

Atteinte du gros orteil

2

1.b. Caractéristiques typiques des crises

Rougeur de l’articulation (rapportée par le patient ou observée par le médecin)

Une caractéristique

1

Ne supporte pas qu’on touche ou qu’il s’appuie sur l’articulation

Deux caractéristiques

2

Grande difficulté à marcher ou à utiliser l’articulation atteinte

Trois caractéristiques

3

1.c. Evolution dans le temps, quel que soit le traitement antiinflammatoire de la crise

Maximum de la douleur atteint < 24 h

1 crise avec au moins 2 caractéristiques

1

Disparition de la douleur < ou = 14 jours

2 crises avec au moins 2 caractéristiques

2

Résolution complète ou retour
à l’état habituel entre les crises

1.d. Tophus

Tophus

Visible ou palpable

4

2. Biologie

Uricémie la plus haute mesurée

< 240 μmol/l

– 4

240 < 360 µmol/l

0

360 < 480 μmol/l

2

480 < 600 µmol/l

3

> 600 μmol/l

4

Recherche de cristaux

Négative

– 2

3. Imagerie

Double contour

Présent

4

Arthropathie uratique sur la radiographie

Présent

4

Score (nombre total de points)

Établissement de l’uricémie

L’acide urique est le produit final de dégradation des purines, composants des acides nucléiques et des nucléotides puriniques. L’homme et les grands singes ne disposent pas de l’uricase, enzyme catalysant la dégradation de l’acide urique en allantoïne, du fait de mutations du promoteur de ce gène au cours de l’évolution. Il n’y a donc pas de dégradation de l’acide urique chez l’homme, et le pool d’acide urique, et plus simplement l’uricémie, résultent donc de l’équilibre entre production et élimination de l’acide ( Figure S23-P2-C7-1).

 

Fig_23-02-07_01

Pool miscible de l’acide urique.

Sources d’acide urique

L’acide urique provient schématiquement de 4 sources :

– catabolisme des acides nucléiques faisant suite à la mort des cellules ;

– catabolisme des acides nucléiques apportés par l’alimentation ;

– catabolisme des nucléotides puriniques produits lors du métabolisme cellulaire : la dégradation de l’ATP nécessaire à produire l’énergie de nombreuses réactions enzymatiques cellulaires conduit ainsi à la formation d’AMP qui est ensuite dégradé en acide urique ;

– purino-synthèse de novo. Une série de réactions chimiques permet à l’organisme de synthétiser des nucléotides puriniques, qui sont utilisés pour la synthèse des acides nucléiques, mais dont l’excès est dégradé en acide urique. La figure S23-P2-C7-2schématise la purinosynthèse de novo et la dégradation des nucléosides produits, en ne retenant que les étapes utiles aux cliniciens.

 

Fig_23-02-07_02

Métabolisme simplifié des purines.

Excrétion de l’acide urique

L’excrétion d’acide urique se fait par 2 voies : rénale (70 % de l’excrétion) et intestinale (30 %).

Excrétion rénale

L’acide urique, acide faible qui est essentiellement sous forme d’urate au pH du plasma, est très peu lié aux protéines plasmatiques (moins de 2 %) et est presque totalement ultrafiltré par les glomérules ; l’urate subit ensuite un double processus de réabsorption et de sécrétion tubulaires ; 10 % de la quantité filtrée sont finalement excrétés. D’assez nombreux transporteurs interviennent dans ce processus, en particulier URAT1, qui est responsable de la plus forte réabsorption tubulaire proximale d’acide urique. C’est un échangeur d’anions, qui excrète divers anions (lactate, pyruvate, nicotinate…), en absorbant l’acide urique. Son activité est favorisée par la réabsorption tubulaire des anions échangés sous l’influence d’un cotransporteur sodium-anions, qui augmente la concentration des anions échangeables au sein des cellules tubulaires proximales ( Figure S23-P2-C7-3). D’autres transporteurs d’urate ont été identifiés par les études de la génétique de l’hyperuricémie, en particulier GLUT 9 et OAT 4 qui interviennent dans la réabsorption tubulaire de l’urate, et ABCG2 et NTP1 qui excrètent l’urate dans l’urine tubulaire [6].

 

Fig_23-02-07_03

Interactions entre les transporteurs URAT-1, SMTC 1/2 et OAT 1 et 3 dans la réabsorption d’urate tubulaire proximale. L’enrichissement intracellulaire en cations sous l’effet des transporteurs SMC 1/2 et OAT 1 et 3 favorise la réabsorption d’urate par URAT-1. L’activité de SMTC, liée à la réabsorption sodée, expliquerait en partie les liens avec l’hypertension artérielle, la prise de diurétiques (qui induisent une hypovolémie avec augmentation secondaire de la réabsorption sodée), l’hyperinsulinisme (qui favorise la réabsorption sodée). Les diurétiques agissent aussi sur OAT4, qui réabsorbe l’urate de l’urine proximale (non figuré).

Excrétion intestinale

L’excrétion intestinale, qui représente 30 % de l’excrétion d’acide urique en situation normale, augmente en cas d’insuffisance rénale, permettant ainsi de suppléer à une partie de l’excrétion rénale perdue. Cette activité est donc régulable et fait aussi appel à des transporteurs. ABCG2 joue un rôle important et la diminution de fonction créée par certains variants géniques peut être source d’hyperuricémie et de goutte, en particulier au Japon [7].

La figure S23-P2-C7-4résume les divers mécanismes intervenant dans l’établissement de l’uricémie

 

Fig_23-02-07_04

Pathogénie de l’hyperuricémie.

Hyperuricémie et goutte

L’acide urique au pH de l’organisme est essentiellement sous forme d’urate de sodium, expliquant que dans les tissus la cristallisation se fait sous forme de cristaux d’UMS. L’hyperuricémie (ou plutôt l’hyperuratémie) est nécessaire à la cristallisation de l’UMS qui caractérise la goutte. Le risque est d’autant plus important que l’hyperuricémie est plus importante et dure plus longtemps. Cette cristallisation est très lente, comme l’indique la survenue tardive des premières crises de goutte, lors de l’adolescence ou à l’âge adulte jeune, dans les enzymopathies congénitales, qui sont caractérisées par l’existence, dès la naissance, de très fortes hyperuricémies. La concentration d’acide urique à partir de laquelle se forment des cristaux d’UMS (point de saturation) peut être facilement déterminée dans une solution dont la concentration sodique est égale à la natrémie. À 37 °C, elle est de 405 micromoles/l, chiffre classiquement retenu. Mais elle diminue avec la température, ce qui explique en partie que la goutte touche plus volontiers les articulations distales, plus froides, comme le gros orteil. À 35 °C, le point de saturation est à 360 micromoles/l. Surtout la cristallisation de l’UMS est influencée par les protéines tissulaires, en particulier du cartilage articulaire, à la surface duquel se déposent les microcristaux. On a ainsi observé que les cristaux se formaient au sein des fibres de collagène du cartilage, de manière régulièrement espacée et perpendiculaire à ces fibres, suggérant que certains sites du collagène puissent favoriser la cristallisation [8]. On ne peut ainsi estimer précisément le point de saturation de l’UMS in vitro. La concentration d’acide urique à partir de laquelle apparait le risque de goutte peut être estimée à partir de suivis de cohortes, en portant une attention particulière aux gouttes survenant chez les sujets âgés ; la cristallisation de l’UMS étant très lente en particulier lorsque l’hyperuricémie n’est pas importante. Cette approche épidémiologique amène à prendre la valeur de 360 micromoles/l comme seuil d’hyperuricémie [2], valeur d’ailleurs retenue dans les récents critères ACR/EULAR de classification de la goutte (Tableau S23-P02-C07-I) [3].

L’hyperuricémie n’est pas synonyme de goutte, et la majorité des patients porteurs d’une hyperuricémie, surtout si elle est modérée, n’a pas de manifestation clinique de la maladie. On estime à 15 % le pourcentage de patients hyperuricémiques qui développeront une goutte. L’étude récente de plusieurs grandes cohortes suivies pendant 15 ans confirme que le risque de goutte augmente avec l’uricémie, mais aussi que, même chez les sujets très fortement hyperuricémiques (> 600 micromoles/l), la moitié seulement ont développé une goutte clinique pendant les 15 ans de suivi [9].

L’imagerie par échographie ou scanner double énergie (Double Energy Computed Tomography (DECT) montre que 30 à 50 % des sujets hyperuricémiques et asymptomatiques ont des dépôts de MSU dans leurs tendons ou articulations, alors même qu’ils n’ont jamais fait de crise de goutte. Ceux qui ont fait des crises ont des dépôts plus importants que ceux dont les dépôts restent asymptomatiques [10]. Cela implique que les patients passent par plusieurs phases successives : hyperuricémie sans dépôts, dépôts asymptomatiques, goutte aiguë, goutte tophacée ( Figure S23-P2-C7-5) [11]. Une crise de goutte témoigne ainsi d’un dépôt uratique préformé et chronique.

 

Fig_23-02-07_05

Progression de l’hyperuricémie vers la goutte. La formation des dépôts articulaires d’UMS précède les accès, qui témoignent d’une maladie chronique, liée à ces dépôts préexistant. Si l’hyperuricémie est négligée à ce stade, les dépôts vont continuer à croitre, aboutissant au tableau clinique de goutte tophacée. La survenue de comorbidités, insuffisance rénale notamment, augmente avec la durée de l’hyperuricémie et de la goutte et complique le traitement. La goutte devient plus difficile à traiter et parfois réfractaire [11].

Inflammation à microcristaux d’urate. Pathogénie des crises de goutte

Les crises de goutte sont déclenchées par la chute des cristaux d’UMS de leurs sites cartilagineux dans le liquide articulaire, ce qui permet l’interaction des cristaux avec les cellules synoviales. La libération des cristaux fait suite à un traumatisme, ou plus souvent à une diminution de l’uricémie, qui peut être due à l’instauration d’un traitement hypouricémiant, ou à la sécrétion de cytokines macrophagiques, qui augmentent l’uricurie, lors d’un événement intercurrent (infection, infarctus, intervention chirurgicale par exemple). Des facteurs alimentaires pourraient aussi favoriser l’effet pathogène des cristaux dans les suites de repas riches. Il a été montré in vitro que les acides gras libres favorisaient l’inflammation induite par les cristaux. L’inflammation goutteuse, particulière par son début brutal et sa résolution spontanée au bout de quelques jours, met en jeu de nombreux médiateurs et cellules de l’inflammation [12]et passe schématiquement par 3 phases. La phase d’initiation met en jeu l’immunité innée, dont les principaux acteurs sont ici les cellules macrophagiques de la synoviale qui phagocytent les cristaux et sécrètent de l’interleukine 1 (IL1). Cela est permis par l’activation de l’inflammasome NLRP3 (NOD-LRR and pyrin domain-containing 3), complexe protéique contenu dans le cytoplasme de ces cellules, qui permet le clivage du précurseur de l’IL1 en IL1 activée qui est alors sécrétée dans le liquide synovial. Expérimentalement, lorsque l’inflammasome NLRP3 est inactivé, les cristaux ne déclenchent plus d’inflammation [13]. L’IL1 est un puissant médiateur de l’inflammation, capable d’activer les cellules macrophagiques et d’amplifier ainsi sa propre sécrétion, d’induire la sécrétion d’autres cytokines pro-inflammatoires, d’attirer les polynucléaires au sein de l’articulation, par l’intervention de ces cytokines et ses propres effets vasodilateur et chimiotactique. Suit ainsi une phase d’amplification de la réaction inflammatoire où les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important. La phagocytose des cristaux ne parvient pas à débarrasser l’articulation des microcristaux phlogogènes, mais conduit à la mort des polynucléaires, au déversement d’enzymes et de médiateurs de l’inflammation et à la libération des cristaux, qui peuvent interagir avec de nouvelles cellules. L’inflammation, très aigue ainsi créée finit cependant par rétrocéder. Cette phase de résolution spontanée met en jeu plusieurs mécanismes [14], dont la maturation des cellules macrophagiques qui sécrètent alors du TGF beta, substance antiinflammatoire. La netose, c’est à dire la formation de filets (en anglais : net) d’acide nucléiques provenant de la lyse des polynucléaires intervient aussi dans la phase de résolution, car ces filets sont riches en protéases provenant aussi des polynucléaires, qui vont lyser les cytokines pro inflammatoires. En outre, les microcristaux de MSU peuvent adsorber à leur surface diverses protéines qui modulent leur capacité à créer de l ‘inflammation. En particulier, des immunoglobulines G s’adsorbent à la surface des cristaux de MSU et leurs fragments Fc favorisent initialement la phagocytose des cristaux. Au cours de l’accès ce revêtement protéique facilitateur de de l’inflammation est remplacé par des protéines inhibitrices, en particulier les apo-lipoprotéines B et E, que leur grande taille tient normalement à distance du liquide inflammatoire, mais qui peuvent y pénétrer du fait de l’augmentation de la perméabilité capillaire liée à l’inflammation.

Pathogénie des arthropathies uratiques

Les arthropathies uratiques s’observent au voisinage de tophus, qui jouent un rôle important dans la survenue des érosions osseuses [15]. L’imagerie par échographie ou scanner montre que les érosions se trouvent au contact des tophus, qui pénètrent dans l’érosion. À l’interface tophus os, on trouve des cellules ostéoclastiques, dont la formation semble liée à la présence de RANK ligand, sécrété par les lymphocytes de la couronne cellulaire du tophus. On ne connait pas, en revanche la pathogénie des constructions osseuses, qui caractérisent, avec les érosions, les arthropathies uratiques.

Génétique de la goutte[16]

La goutte primitive est souvent familiale et des facteurs génétiques interviennent dans son déterminisme, en plus des facteurs alimentaires. La goutte n’est donc pas seulement une maladie auto-infligée. C’est l’interaction entre un terrain génétique favorisant et une alimentation inappropriée qui est responsable de la maladie. La génétique de l’hyperuricémie a été approchée par plusieurs études d’association sur génome entier qui ont comparé la fréquence de nombreux variants géniques chez les hyperuricémiques et des témoins sains (Genome Wide Association Studies ou GWAS), ou par des études gènes candidat, où la fréquence des variants d’un gène, dont on pense a priori qu’il pourrait jouer un rôle, est comparée dans la population malade et chez des témoins indemnes. On a pu ainsi identifier de nombreux gènes influant l’uricémie. Ces gènes n’expliquent individuellement qu’une petite partie de la variance de l’uricémie dans les populations étudiées, qui paraît ainsi être le résultat de l’effet additionnel de nombreux gènes, qui ne sont pas encore tous connus. Cette « hérédité manquante » justifie la poursuite des études. Les gènes dont l’effet est le mieux compris codent des transporteurs rénaux, dont ceux signalés plus haut : URAT 1, GLUT 9, OAT4 et ABCG2, mais aussi NTP1 et d’autres. C’est d’ailleurs l’étude de la génétique de la goutte qui a permis de connaître la majorité des transporteurs rénaux d’urate. D’autres gènes interviennent dans le métabolisme intermédiaire, du glucose notamment. D’autres enfin ont un mécanisme d’action encore mal compris.

Les études génétiques pourraient aussi aider à résoudre la question encore mal comprise des différences entre hyperuricémie asymptomatique et goutte. L’hyperuricémie est le principal facteur de risque de goutte mais ne suffit pas, à elle seule, à déclencher la goutte, puisque cette dernière est réputée ne compliquer que 15 à 20 % des hyperuricémies chroniques. Cela pourrait être en partie expliqué par l’existence de gènes qui interviendraient dans le dépôt des cristaux ou dans la réponse inflammatoire à ces cristaux. Les études sur ce sujet, qui impliquent de comparer des hyperuricémiques asymptomatiques et des goutteux, sont encore rares. Le rôle de gènes codant pour des composants de l’inflammasome NLRP3 a été suggéré.

Étiologie de la goutte

Enzymopathies

Deux maladies monogéniques liées au chromosome X sont responsables de gouttes précoces et sévères, qui touchent dans la quasi-totalité des cas des garçons. Les anomalies enzymatiques qui les caractérisent sont responsables d’une hyperproduction d’acide urique, source d’une augmentation considérable de l’uricémie et de l’uricurie dès la naissance, de lithiase urique précoce et d’une goutte sévère qui débute, du fait de la lenteur de cristallisation de l’UMS, dans l’adolescence ou au début de l’âge adulte. L’hyperactivité de la phosphoribosyl pyrophosphate synthétase [17], exceptionnelle, s’accompagne dans quelques familles d’anomalies neurologiques, surdité surtout, qui ne semblent pas liées au déficit enzymatique. Le déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase, ou syndrome de Lesh et Nyhan, est un peu moins rare et cause quasi constamment des signes neurologiques, allant d’une dystonie plus ou moins marquée à une débilité mentale avec automutilation. L’importance des manifestations neurologiques est corrélée au retentissement de l’anomalie génique sur l’activité enzymatique [12]. Ces 2 activités enzymatiques peuvent être dosées dans les globules rouges, examen à demander devant des gouttes précoces et masculines.

Néphropathie hyperuricémique familiale

Cette néphropathie familiale est une maladie autosomique dominante caractérisée par une hyperuricémie par diminution de l’excrétion rénale d’urate, suivie du développement d’une néphropathie interstitielle chronique conduisant à l’insuffisance rénale. Elle est évoquée devant une goutte précoce, touchant autant les filles que les garçons, dans une famille où coexistent goutte et insuffisance rénale [18]. La maladie peut être liée diverses mutations de l’uromoduline, qui peut aussi être responsable de petits kystes de la corticale ou de la médullaire rénale (la Medullary Cystic Kidney disease (MCKD) type 2 est très probablement la même maladie). Dans d’autres familles des mutations de l’hepatocyte nuclear factor-1β sont en cause [19]. L’hyperuricémie apparait très tôt dans la vie mais ne semble pas causer l’insuffisance rénale, l’effet préventif de l’allopurinol étant très inconstant [18].

Gouttes secondaires

Hémopathies chroniques

L’hyperproduction d’acide urique lié au catabolisme des cellules augmente l’uricémie. Ce sont les hémopathies chroniques, leucémies lymphoïdes ou myéloïdes chroniques, splénomégalie myéloïde, polyglobulie, qui sont à l’origine de goutte, car l’hyperuricémie y est prolongée. Le psoriasis, qui implique un renouvellement accéléré des cellules cutanées est souvent associé à une hyperuricémie et la fréquence de la goutte y est augmentée. La drépanocytose est une étiologie classique de goutte, surtout en cas d’insuffisance rénale. Les chimiothérapies peuvent augmenter de façon importante et brutale l’uricémie. Cela peut entrainer une insuffisance rénale aigue par précipitation tubulaire de l’acide urique (syndrome de lyse tumorale), mais pas la goutte car la précipitation d’UMS requiert une hyperuricémie chronique.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale diminue l’excrétion d’urate et peut ainsi causer une goutte. On estime qu’elle est en cause dans 10 % des gouttes. Ce sont surtout les néphropathies tubulo-interstitielles et d’évolution lente qui sont sources de goutte : polykystose rénale, néphropathie des analgésiques ou sur obstacle, maladie de Cacci Ricci, néphrophtysie [20]. Le trouble de l’urico-élimination y est marqué et la longue évolution permet la formation des dépôts. La néphropathie saturnine est une étiologie classique de goutte associée à une hypertension. La contamination peut être domestique (ce qui a conduit à l’interdiction des peintures au plomb) ou industrielle. La mesure de la plomburie provoquée par l’administration d’EDTA (prolongée sur 72 h en cas d’insuffisance rénale) en permet le diagnostic.

Gouttes médicamenteuses

Des médicaments peuvent diminuer l’excrétion rénale d’acide urique et augmenter l’uricémie (Tableau S23-P02-C07-II). Ce n’est qu’en cas d’administration prolongée qu’ils peuvent causer la goutte. La goutte des diurétiques touche souvent des femmes âgées traitées de longue date par un diurétique thiazidique. La goutte des transplantés est due à l’administration prolongée d’inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus) dans le cadre du traitement antirejet. Elle touche surtout les transplantés rénaux et cardiaques, et, si elle n’est pas prévenue (voir plus loin), elle est souvent sévère et tophacée. Elle est souvent aggravée par la prescription de diurétiques de l’anse. L’aspirine est uricosurique à fortes doses (> 1 g/j) et modérément hyperuricémiante à doses cardioprotectrices. Ces petites doses (< 500 mg/j) sont souvent prescrites dans la goutte, du fait des maladies cardiovasculaires associées, qui rendent son arrêt imprudent. Le clopidogrel n’a pas d’effet sur l’uricémie et peut lui être substitué dans les rares cas où le traitement hypouricémiant n’est pas suffisamment efficace.

Tableau S23-P02-C07-II Principaux médicaments hyperuricémiants.

Aspirine à petites doses

Diurétiques thiazidiques ou de l’anse

Pyrazinamide

Ethambutol

Acide nicotinique

Beta-bloqueurs

Inhibiteurs de l’angiotensine (sauf Losartan)

Inhibiteurs du récepteur de l’angiotensine

Ciclosporine

Tacrolimus

Goutte primitive

La goutte est primitive dans plus de 90 % des cas. Elle est souvent familiale et généralement due à un trouble subtil de l’urico-élimination, probablement génétiquement déterminé [20]. Chez le sujet normal, une élévation même minime de l’uricémie entraine une augmentation de l’uricurie qui ramène rapidement l’uricémie à sa valeur de base. Chez la grande majorité des goutteux, la réponse uricurique est décalée et ne survient que pour une augmentation importante de l’uricémie, qui tend ainsi à s’établir à un niveau plus élevé. L’association de facteurs alimentaires qui augmentent l’uricémie (voir plus haut) et de ce défect génétique explique la survenue de l’hyperuricémie dite primitive, responsable de la majorité des gouttes.

Comorbidités de la goutte

La goutte est fréquemment associée à diverses comorbidités vasculaires et métaboliques. L’hypertension est la plus fréquente, rencontrée dans plus de 50 % des cas. Le diabète de type 2, les hyperlipémies, en particulier l’hypertriglycéridémie, l’obésité, le syndrome d’apnée du sommeil, la stéatose hépatique, l’insuffisance coronarienne, l’artérite des membres inférieurs, la fibrillation atriale, l’insuffisance cardiaque, le rétrécissement aortique, les accidents vasculaires cérébraux sont plus fréquents chez les goutteux que dans la population générale. La fréquence des cancers, notamment prostatiques, est aussi augmentée.

Goutte et mortalité

La goutte est un facteur de risque indépendant (c’est-à-dire démontré même lorsque les comorbidités sont prises en compte dans une analyse multivariée) de mortalité précoce. La mortalité cardiovasculaire ajustée est augmentée de 50 %. Ces chiffres sont encore augmentés par la présence de comorbidités. Contrairement à la polyarthrite rhumatoïde, où la mortalité rejoint maintenant celle de la population générale, la surmortalité de la goutte persiste du fait de la médiocrité de la prise en charge [21].

Atteinte articulaire

Crises de goutte

Les crises de goutte touchent surtout les articulations, mais les bourses séreuses (olécraniennes en particulier), ou les tendons peuvent aussi s’enflammer. La crise est souvent déclenchée par un traumatisme, une infection, un infarctus du myocarde, une intervention chirurgicale, ou un excès alimentaire : repas riche, prise de champagne ou de vin blanc, de whisky, alcoolisation aiguë. L’abaissement de l’uricémie par les médicaments hypouricémiant est un facteur déclenchant important et il faut prévenir ces crises par un traitement prophylactique des crises au début de ce traitement (voir plus loin). Des prodromes (sensation de fourmillement, de gêne) sont fréquents ; les malades les connaissent généralement bien et ils leur font prévoir la survenue d’une crise. Les accès sont presque toujours monoarticulaires au début de la maladie. L’inflammation goutteuse est aigüe, à début brutal, maximale en moins de 24 h. Elle s’accompagne typiquement de gonflement et de rougeur de l’articulation atteinte, et d’une impotence majeure. Lorsqu’une articulation des membres inférieures est touchée, la marche est impossible (unwalkable disease des auteurs anglo-saxons). La douleur est plus forte la nuit, où elle est décrite comme atroce, et s’atténue un peu dans la journée. Parfois cependant, l’inflammation est moins forte (goutte asthénique). La crise peut s’accompagner de fièvre, parfois élevée. La VS et la CRP sont augmentées. L’uricémie peut être normale ou basse et devra être dosée à distance des crises pour connaître sa valeur basale. Les premières crises de goutte guérissent en 1 à 3 semaines et, fait important, l’articulation atteinte revient alors complètement à la normale. Il n’est pas rare que les patients se considèrent alors comme guéris et ne comprennent pas la nécessité d’un traitement hypouricémiant chronique. Mais les crises de goutte sont généralement récidivantes, à des intervalles variables, allant de quelques jours à plusieurs années. Les premières crises touchent généralement une articulation du pied, du gros orteil notamment. L’atteinte de la première métatarso-phalangienne est très caractéristique. Si l’hyperuricémie n’est pas correctement traitée, les crises récidivent et tendent à se rapprocher, à s’étendre à la cheville, au genou, au poignet, aux articulations des doigts et au coude. L’épaule et la hanche ne sont qu’exceptionnellement touchées. Les crises peuvent devenir oligo- ou poly-articulaires. À un stade généralement tardif, elles peuvent se prolonger des mois ou s’enchainer rapidement (goutte subintrante).

Arthropathies uratiques

Les arthropathies uratiques surviennent généralement tardivement lorsque la goutte est devenue tophacée. Elles touchent les mêmes articulations que les crises de goutte et prédominent aux pieds et aux mains. Elles sont à l’origine de douleurs chroniques de fonction, entrecoupées de crises de goutte. Radiologiquement, la présence de tophus pararticulaires (qui prennent la forme d’opacités arrondies), l’association des signes de destruction et de constructions osseuses et le caractère tardif du pincement de l’interligne articulaire sont très caractéristiques ( Figure S23-P2-C7-6). L’interligne peut même apparaitre élargi du fait de l’effacement des extrémités osseuses ou d’un dépôt uratique entre les épihyses articulaires. Les érosions goutteuses sont souvent épiphysaires, parfois diaphysaires ou même au contact d’une bourse séreuse ou d’une insertion tendineuses alors à distance de l’articulation. Elles sont contact d’un tophus. Elles peuvent apparaître comme des géodes sur les clichés de face, mais le profil ou le scanner montrent qu’elles s’ouvrent sur l’extérieur de l’os. L’érosion goutteuse typique est à limites nettes, souvent cernée d’un liseré d’ostéosclérose et bordée d’un ostéophyte, qui avance au contour de l’érosion, comme un début de pont (bridging osteophyte). Elle peut s’ouvrir vers l’extérieur ou vers l’articulation. Elle grandit en soufflant l’os. Ces érosions peuvent confluer donnant un aspect de lyse à contours polycyclique, qui peut être très étendue an particulier au tarse, ou aux os des doigts ou des orteils, qui peuvent disparaitre. Les ostéophytes sont fréquents. L’ostéophytose peut être bordante, au coin des épiphyses ou sur leurs faces latérales. Sur les clichés de profil du tarse, l’ostéophytose dorsale donne l’aspect typique du pied hérissé goutteux.

 

Fig_23-02-07_06

Aspect radiographique d’arthropathies uratiques des MTP des gros orteils. Notez l’opacité des parties molles (tophus), les érosions épiphysaires, l’élargissement de l’épiphyse du premier métatarsien droit, les signes de construction osseuse (ostéophyose proximale en pont en regard des érosions métatarsiennes internes). Le gros orteil droit est diminué de longueur du fait de la lyse de l’épiphyse distale du premier métatarsien. Les interlignes paraissent conservés. La MTP 2 gauche est aussi atteinte.

Tophus, goutte tophacée

Les tophus sont des agrégats ordonnés de cristaux d’UMS entourés d’une couronne cellulaire, qui siègent habituellement dans le tissu sous cutané où ils peuvent être palpés et définissent alors la goutte tophacée. C’est habituellement une manifestation tardive d’une goutte négligée, qui apparaît 5 à 10 ans après les premières crises de goutte. Rarement, les tophus surviennent en l’absence de crises de goutte préalables, assez souvent en regard des IPD de femmes âgées atteintes d’insuffisance rénale ou traitées de longue date par des diurétiques ; ils ne doivent alors pas être confondus avec des nodosités d’Heberden auxquelles ils peuvent ressembler. Les tophus sont de taille variable, allant de la taille d’une lentille à celle d’un poing fermé. Ils peuvent avoir une surface lisse ou bosselée, peuvent être mobiles ou non sur les plans profonds. Leur consistance est le plus souvent ferme, mais elle peut être liquidienne, ce qui peut précéder la fistulisation. La peau qui les recouvre peut avoir une apparence normale. Elle peut aussi être amincie et laisser voir la surface blanchâtre du dépôt. Les tophus sous-cutanés siègent souvent en regard d’une articulation, en particulier une MTP, souvent la première, la cheville, le médio pied les MCP, les articulations des doigts ou la face dorsale des poignets. Les paumes peuvent aussi, plus rarement être affectées, parfois sous la forme de petites masse blanchâtres souvent intradermiques. Ils peuvent aussi être trouvés aux oreilles, le plus souvent à la partie supérieure de l’hélix, parfois dans la gouttière entre hélix et anthélix ou dans le pavillon de l’oreille mais jamais sur le lobe. Les tophus peuvent aussi affecter les tendons péri-rotuliens, Achilléens, des extenseurs ou fléchisseurs des doigts, ou des extenseurs des orteils. La bourse olécranienne est un siège fréquent. Les tophus rachidiens sont rares mais peuvent causer des arthropathies articulaires postérieures, des discopathies ou des compressions nerveuses. Les tophus viscéraux sont exceptionnels. Les tophus sont le plus souvent asymptomatiques, mais peuvent s’enflammer, ou gêner le jeu articulaire, causer des syndromes canalaires (canal carpien ou cubital au coude surtout), ou surtout s’ouvrir à la peau ce qui est long à cicatriser et peut parfois conduire à une surinfection. Ils sont très associés aux arthropathies uratiques (voir plus haut).

Atteinte rénale[22]

Lithiase urique

Contrairement à l’UMS, qui se forme au pH neutre des tissus, l’acide urique, peut cristalliser très rapidement dans l’urine et former des calculs urinaires, radio-transparents, qui peuvent être à l’origine de colique néphrétique ou être dépistés par l’échographie rénale. Le principal facteur de risque de lithiase urique est la concentration d’acide urique dans l’urine. L’acide urique est un acide faible, en équilibre avec son sel, l’UMS. La proportion d’acide urique dans l’urine dépend du pH urinaire. Lorsque celui-ci est inférieur à 6, l’acide urique est largement prédominant. Un pH urinaire acide est donc un facteur de risque important de lithiase urique. Les autres facteurs de risque sont l’excrétion urinaire d’acide urique (qui peut être augmentée par l’utilisation d’un médicament uricosurique) et le volume urinaire. La prévention et le traitement de la lithiase urique fait donc appel au maintien d’un pH urinaire supérieur à 6, à l’abaissement de l’uricémie par un inhibiteur de sa synthèse (allopurinol ou fébuxostat), afin de diminuer l’uricurie, et à des boissons abondantes qui augmentent la quantité d’urine et diminuent ainsi la concentration d’acide urique dans les urines.

Néphropathie goutteuse

Si la goutte peut être secondaire à diverses néphropathies, elle peut aussi être source d’une insuffisance rénale [22], dont la fréquence augmente avec l’ancienneté de la goutte. Le mécanisme des insuffisances rénales observées au cours de la goutte semble plurifactoriel :

– la toxicité rénale des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) joue un rôle dans des gouttes sévères à accès aigus fréquents, à l’origine de prises répétées d’AINS à doses élevées ;

– la lithiase urique peut causer un rein d’obstacle, avec dilatation pyélocalicielle et atrophie rénale en regard et parfois surinfection ;

– les dépôts cristallins dans la médullaire rénale, qui peuvent être mis en évidence par l’hyperéchogénicité de la médullaire à l’échographie, s’observent dans les gouttes tophacées sévères, et causent une réaction inflammatoire et une néphropathie tubulo-intertitielle.

Les facteurs vasculaires jouent le rôle le plus important. Cette néphropathie vasculaire, dont les stigmates sont souvent trouvés à l’histologie rénale est classiquement expliquée par l’hypertension artérielle fréquemment associée à la goutte. L’hyperuricémie apparait actuellement comme un facteur de détérioration rénale, qui pourrait jouer un rôle majeur dans la pathogénie de l’hypertension artérielle et de la néphropathie vasculaire de la goutte. Chez l’animal rendu hyperuricémique apparaissent une hypertension artérielle et un rein vasculaire. Chez l’homme, les études épidémiologiques montrent que l’hyperuricémie est un marqueur de risque d’hypertension artérielle et d’insuffisance rénale ; plusieurs études de faibles effectifs suggèrent aussi que les médicaments hypouricémiants pourraient ralentir l’évolution de l’insuffisance rénale de sujets hyperuricémiques. L’effet bénéfique de ces traitements n’a cependant pas été mis clairement en évidence dans le rein goutteux.

Apport des examens complémentaires

Dosage de l’uricémie

L’uricémie doit être dosée à distance des crises de goutte. Elle a peu de valeur pour le diagnostic du fait de sa fréquence en dehors de la goutte, en particulier lorsqu’elle est modérée. Les valeurs très élevées (> 480 micromoles/l) ont cependant une bonne valeur d’orientation. Sa mesure est surtout importante pour ajuster et suivre l’effet du traitement hypouricémiant.

Mise en évidence des cristaux d’UMS

Les microcristaux d’UMS, prennent la forme de fines aiguilles à biréfringence forte et négative en lumière polarisée compensée. Leur mise en évidence dans un liquide articulaire au cours d’une crise de goutte ou dans le produit d’aspiration d’un tophus permet un diagnostic rapide et certain de goutte. Les cristaux peuvent être mis en évidence en dehors d’une crise dans une articulation qui a été précédemment le siège d’un accès [23]. L’échographie permet de guider la ponction, lorsque l’épanchement est peu abondant.

Radiographie

Au stade de goutte aiguë, la radiographie est normale et n’a d’intérêt que pour le diagnostic différenciel. L’aspect radiographique des arthropathies uratiques, décrit plus haut, est très évocateur du diagnostic lorsqu’il associe des signes de construction et de destruction osseuse, ce qui ne s’observe que dans la goutte et les spondylo-arthropathies (rhumatisme psoriasique surtout).

Échographie

L’échographie articulaire est très utile à la mise en évidence des dépôts uratiques. Elle peut cependant être en défaut au début de la maladie lorsque ces dépôts ne sont pas suffisamment importants pour être détectés. À l’inverse, ces dépôts peuvent être visualisés, comme nous l’avons vu plus haut, dans certaines hyperuricémies asymptomatiques. L’examen est généralement limité aux articulations métatarso-phalangiennes des gros orteils et aux genoux (fémoro-patellaire, tendons et ligaments), qui sont les sièges les plus fréquents des dépôts. Il peut être étendu à d’autres sites en fonction de la présentation clinique. Le signe du double contour traduit la présence d’un dépôt cristallin à la surface du cartilage anéchogène, source d’une deuxième ligne hyperéchogène (anormale), parallèle à l’interface spontanément hyperéchogène entre cartilage et os sous-chondral. Ce signe a une bonne spécificité. Les dépôts uratiques dans la membrane synoviale prennent l’aspect de petites masses nuageuses hypo ou hyperéchogènes semés de spots hyperéchogènes, qui ont eux aussi une bonne spécificité pour le diagnostic. L’échographie permet en outre souvent de mettre en évidences des tophus qui ne sont pas décelés par l’examen clinique, ou des dépôts tendineux. Elle peut être utilisée pour suivre l’effet du traitement hypouricémiant, qui, lorsqu’il est efficace amincit les doubles contours et réduit la taille des tophus pour finalement faire disparaître les dépôts. Au cours des crises, elle montre un aspect en tempête de neige, lié à la présence de nombreux spots hyperéchogènes au sein du liquide articulaire, mais cet aspect n’est pas spécifique de la goutte.

Scanner double énergie

Le scanner double énergie utilise deux faisceaux de rayons X d’énergie distincte, permettant de différencier les dépôts d’urate des tissus normaux, des dépôts calciques par leur spectre d’absorption. Il peut être utilisé pour affirmer le caractère uratique d’une masse trop profonde pour être facilement ponctionnée, au rachis par exemple.

Traitement de la goutte

Le traitement de la goutte ne doit pas se limiter aux accès aigus. Le traitement hypouricémiant est seul à même de dissoudre les dépôts cristallins responsables de la maladie et d’en faire disparaître les symptômes. La goutte est souvent perçue comme une maladie aigüe car ses principales manifestations sont les crises aigües, mais elle pose le problème d’une maladie chronique avec la difficulté d’obtenir l’adhésion à vie des patients au traitement hypouricémiant. L’éducation thérapeutique est donc un point clé du traitement. Le dépistage et le traitement des comorbidités de la goutte sont aussi très importants du fait du risque cardiovasculaire auquel sont exposés les goutteux. Les recommandations de l’EULAR sur le traitement de la goutte [24]insistent sur ces points et sont résumées dans le Tableau S23-P02-C07-III, la figure S23-P2-C7-7et la figure S23-P2-C7-8.

Tableau S23-P02-C07-III Recommandations 2016 de l’EULAR sur le traitement de la goutte [24].

Principes généraux

A. Tous les patients goutteux doivent être informés de la physiopathologie de la maladie, de l’existence de traitements efficaces, des comorbidités associées,
des principes de traitement, des accès aigus et de l’élimination des cristaux pathogènes par l’abaissement à vie de l’uricémie en dessous d’un taux cible.

B. Tous les goutteux doivent bénéficier de conseils d’hygiène de vie : amaigrissement en cas de surpoids, éviter alcool (en particulier bières et alcools forts), boissons sucrées, repas lourds et prise excessive de viande et de poissons/coquillages, encourager les produits laitiers maigres, l’activité physique régulière

C. Recherche systématique de comorbidités et des facteurs de risque cardiovasculaire, en particulier insuffisance rénale, maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, accidents vasculaires cérébraux, artériopathie périphérique, obésité, hyperlipémie, hypertension artérielle, diabète, et tabagisme, qui doivent être pleinement intégrés dans le traitement de la goutte

Recommandations

1. Les accès aigus doivent être traités le plus tôt possible. Les patients doivent être complétement informés et éduqués à s’automédiquer dès les premiers signes d’alerte. Le choix des médicaments doit prendre en compte la présence de contre-indications, l’expérience du patient sur ces médicaments, le délai de traitement après le début de l’accès, le nombre et le type d’articulations atteintes

2. Les traitements de l’accès aigu recommandés en première intention sont la colchicine (dans les 12 premières heures), et/ou un AINS (+ IPP si indiqué),
les corticoïdes oraux (30-35 mg d’équivalent prednisone pour 3 à 5 jours), ou l’aspiration du liquide articulaire + injection de corticoïde. Colchicine et AINS doivent être évités en cas d’insuffisance rénale. La colchicine doit être évitée chez les patients recevant des inhibiteurs forts de la glycoprotéine-P et/ou des inhibiteurs
de CYP3A4, tels que la cyclosporine ou la clarythromycine

3. En cas de crises de goutte fréquentes et de contre-indication à la colchicine, aux AINS et aux corticoïdes, l’utilisation des anti-IL1 doit être envisagée.
Les inhibiteurs de l’IL1 sont contre-indiqués en cas d’infection. Le traitement hypouricémiant doit être ajusté pour atteindre l’uricémie cible après traitement
d’un accès aigu par anti-IL1.

4. La prophylaxie des crises doit être entièrement expliquée au patient et discutée avec lui. Une prophylaxie est recommandée pendant les 6 premiers mois
du traitement hypouricémiant. Le traitement recommandé est la colchicine (0,5-1 mg/j), dont la posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale ou de traitement par statines, patients et médecins devront être conscients de la possibilité d’une toxicité neurologique ou musculaire
de la colchicine. La co-prescription de colchicine à visée prophylactique avec des inhibiteurs forts de la glycoprotéine-P et/ou des inhibiteurs de CYP3A4
doit être évitée.

En cas d’intolérance ou de contre-indication de la colchicine, une prophylaxie par un AINS à faible dose, en l’absence de contre-indication, doit être envisagée.

5. Les hypouricémiants doivent être envisagés et discutés avec le patient dès la première crise. Le traitement hypouricémiant est indiqué chez tous les patients avec accès récidivants, tophus, arthropathie uratique et/ou lithiase rénale. L’initiation du traitement hypouricémiant est recommandée peu de temps
après le diagnostic chez les patients jeunes (< 40 ans), ou avec hyperuricémie majeure (> 80 mg/l ; 480 micromoles/l) et/ou comorbidités (insuffisance rénale, HTA, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque). Les patients goutteux doivent recevoir une information complète et pleinement participer à la décision de traiter par médicament hypouricémiant.

6. Chez les patients sous hypouricémiants, l’uricémie doit être surveillée et maintenue < 60 mg/l (360 micromoles/l). Une cible d’uricémie plus basse (< 50 mg/l ; 300 μmol/l) est recommandée pour accélérer la dissolution des cristaux pathogènes en cas de goutte sévère (tophus, arthropathie uratique, crises fréquentes), jusqu’à dissolution complète des dépôts cristallin et disparition de la goutte. Le maintien à long terme d’une uricémie < 30 mg/l (180 μmol/l) n’est pas recommandé.

7. Tous les médicaments hypouricémiants doivent être introduits à faible dose ; la dose doit en être lentement augmentée jusqu’à obtention de l’uricémie cible. L’uricémie doit être maintenue < 60 mg/l (360 micromoles/l) toute la vie.

8. Chez les patients à fonction rénale normale, l’allopurinol est l’hypouricémiant recommandé en première intention, en le débutant à faible posologie (100 mg/j)
et en augmentant si nécessaire la dose par paliers de 100 mg toutes les 2 à 4 semaines pour atteindre l’uricémie cible. Si l’uricémie cible ne peut être atteinte
par une dose appropriée d’allopurinol, l’allopurinol devra être remplacé par le fébuxostat ou un uricosurique, ou combiné à un uricosurique. Le fébuxostat ou un uricosurique sont aussi indiqués en cas d’intolérance à l’allopurinol

9. En cas d’insuffisance rénale, le dosage maximum d’allopurinol doit être ajusté à la clairance de la créatinine. Si l’uricémie cible ne peut être obtenue à ce dosage, l’alloprinol devra être remplacé par le fébuxostat, ou la benzbromarone devra être utilisée, avec ou sans allopurinol, sauf si le DFG estimé est < 30 ml/min.

10. La pégloticase est indiquée chez les patients dont la goutte est tophacée, sévère, handicapante, prouvée par la mise en évidence des cristaux,
et chez qui l’uricémie cible ne peut être atteinte par aucun autre médicament à posologie maximale (combinaisons inclues)

11. Quand la goutte touche un patient sous thiazidiques ou diurétique de l’anse, remplacer le diurétique si possible. En cas d’hypertension, envisager le losartan
ou un inhibiteur calcique ; en cas d’hyperlipémie le fénofibrate ou une statine.

 

Fig_23-02-07_07

Traitement des crises de goutte selon les recommandations 2016 de l’EULAR [24].

 

Traitement hypouricémiant selon les recommandation 2016 de l’EULAR [24] IXO : inhiteur de la xanthine oxydase.

Traitement des crises de goutte

Le traitement de l’accès aigu, outre la mise au repos et le glaçage de l’articulation atteinte, fait appel à divers médicaments (colchicine, AINS, glucocorticoïdes, inhibiteurs de l’IL-1) qui ont en commun d’être beaucoup plus efficaces lorsqu’ils sont donnés tôt. Il faut donc apprendre aux patients à avoir toujours les médicaments prescrits à portée et à s’auto-médiquer dès le début des crises.

Colchicine

La fenêtre thérapeutique de la colchicine est étroite et l’intoxication par la colchicine est redoutable. Les premiers signes en sont la diarrhée et les vomissements auxquels peuvent succéder une neutropénie et des défaillances multi-viscérales entrainant la mort. La posologie de colchicine a été limitée par l’AMM à 3 mg/j, en 3 prises, le premier jour de l’accès. Elle doit être diminuée dès le deuxième jour. Une étude américaine a montré que lorsque la colchicine est prise dans les 12 heures suivant le début de la crise, la prise de colchicine à raison de 1,2 mg suivis une heure après de 0,6 mg est aussi efficace et mieux tolérée que les fortes posologies classiquement utilisées aux États-Unis. La transposition de ces résultats en France, où les comprimés sont dosés à 1 mg conduit à prescrire 1 mg de colchicine dès le début de la crise suivi une heure après de 0,5 mg. Les jours suivants, la posologie est adaptée à l’état du patient. La survenue d’une diarrhée doit faire réduire la posologie ou arrêter le médicament. Un certain nombre de patients ne supportent pas la colchicine et doivent être traités par d’autres moyens. On dispose en France du colchimax, dont les comprimés contiennent 1 mg de colchicine, de la poudre d’opium et du tiémonium méthysulfate à visée antidiarhéique. Les comprimés sont sécables et peuvent être jugés plus commodes, mais l’ajout d’antidiarrhéiques peut masquer le premier signe d’intoxication à la colchicine.

L’insuffisance rénale ou hépatique diminue l’excrétion de colchicine et doit faire renoncer à l’utilisation de la colchicine pour le traitement des crises. Pour la prophylaxie des crises, la posologie doit être réduite, par exemple à 0,5 mg/j dans l’insuffisance modérée (DFG entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2) et à 0,5 mg un jour sur deux ou sur trois lorsque le DFG est entre 15 et 30 ml/min/1,73 m2. En cas d’insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min/1,73 m2 ou dialyse), la colchicine ne doit pas être utilisée. La posologie de colchicine doit être aussi réduite en cas d’insuffisance hépatique, car l’élimination hépatobiliaire du médicament est importante. Les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 ou de la glycoprotéine P augmentent la concentration plasmatique de la colchicine et sa toxicité. Selon une étude pharmacocinétique américaine, la posologie de la colchicine devrait être réduite à 0,3 mg tous les 3 jours en cas de coprescription de cyclosporine, kétokonazole, éryrthromycine, rétronavir et à 1,2 mg tous les 3 jours en cas de coprescription de diltiazem ou de verapramil [25]. L’AMM française contre indique la coprescription de colchicne avec les macrolides et la pristinamycine. Une toxicité musculaire pouvant aller jusqu’à la rhabdomyolyse a été rapportée avec l’usage concomitant de statines, surtout en présence d’insuffisance rénale. Une toxicité neuromusculaire a été observée lors de la prescription prolongée de petites doses de colchicine chez des transplantés ou des insuffisants rénaux, habituellement avec un DFG < 30 ml/min/1,73 m2. Cette toxicité régresse habituellement lentement après l’arrêt de la colchicine et requiert une surveillance de l’examen neurologique et des CPK lorsque la colchicine est prescrite chez un patient insuffisant rénal.

Anti inflammatoires non stéroïdiens

Les AINS ou les inhibiteurs spécifiques de COX2 sont prescrits, le temps de la crise, à la dose maximale autorisée, avec un inhibiteur de la pompe à protons si indiqué. Leur prescription précoce permet généralement d’utiliser de plus faibles posologies. L’insuffisance rénale est une contre-indication.

Cortisoniques

La prednisone donnée par voie orale à raison de 30 mg/j pendant 7 jours est efficace sur l’inflammation goutteuse. Elle est utilisée en première ligne dans beaucoup de pays. Cependant elle peut décompenser un diabète ou une hypertension artérielle, fréquents chez les goutteux, et des rechutes ont été observées à son arrêt, que l’on peut sans doute prévenir par la coprescription d’une faible dose de colchicine. En France on la réserve aux patients ne pouvant pas prendre d’AINS ou de colchicine (insuffisants rénaux par exemple). Des études ouvertes suggèrent que l’ACTH est efficace. Les injections cortisoniques intra articulaires sont très efficaces et sont largement utilisées en l’absence de suspicion d’arthrite.

Anti IL-1

Le canakimumab, anticorps anti IL-1 beta de longue durée d’action, a une AMM européenne dans le traitement des accès goutteux, chez des patients atteints de goutte sévère, qui ne peuvent utiliser la colchicine, les AINS et les cortisoniques du fait d’intolérances ou de contre-indications, à raison d’une seule injection par accès. Ce médicament est très cher et contre indiqué en cas d’infection. Sa longue durée d’action peut permettre d’ajuster le traitement hyperuricémiant au décours de la crise chez des patients qui ne peuvent recevoir les prophylaxies habituelles des crises induites par les hypouricémiants. L’anakinra, antagoniste du récepteur de l’IL-1 de courte durée d’action est aussi efficace, à raison d’une injection sous cutanée par jour, le temps de la crise. Il est cependant prescrit hors AMM dans cette indication. L’anakinra facilite aussi les infections et peut induire une neutropénie. Sa posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale.

Traitement hypouricémiant

Cible d’uricémie

Pour obtenir la dissolution des cristaux pathogènes, il faut abaisser l’uricémie en dessous du point de saturation de l’UMS. L’EULAR recommande que l’uricémie soit amenée à moins de 360 micromoles/l dans toutes les gouttes. Dans les gouttes sévères (tophacées ou avec crises fréquentes), il est recommandé d’abaisser l’uricémie en dessous de 300 micromoles/l. Ces formes sont en effet associées à des dépôts plus importants, dont la dissolution doit être accélérée par l’obtention d’une uricémie plus basse. Dans tous les cas, il ne suffit pas d’introduire un traitement hypouricémiant. Il faut aussi doser l’uricémie pour s’assurer de ce que le traitement l’abaisse en dessous de la cible choisie.

Régime et mode de vie

Un amaigrissement progressif est indiqué chez les sujets en surpoids. C’est un point très important car la perte de poids permet de faire baisser l’uricémie mais aussi de lutter contre le syndrome métabolique. La bière (même sans alcool), les alcools forts et les sodas sucrés doivent être évités, de même que les fortes consommations de viande, de poisons et de crustacés. La prise de laitage, surtout maigres, doit être encouragée. L’exercice physique est recommandé. Il facilite la perte de poids et diminue le risque cardiovasculaire. L’effet de ces mesures, en dehors d’une perte massive de poids, telle que celle obtenue par une chirurgie bariatique, est généralement modeste sur l’uricémie, de l’ordre d’une diminution de 15 à 20 % et ne suffit donc pas, en règle générale, à atteindre l’uricémie cible.

Arrêt des medicaments hyperuricémiants

Il convient d’arrêter les traitements hypouricémiants chaque fois que cela est possible. Cela concerne surtout les traitements de l’hypertension artérielle, en particulier les diurétiques thiazidiques, que l’on pourra remplacer pas un inhibiteur calcique (en évitant les fortes doses de colchicine) ou le losartan. Les beta-bloqueurs, les autres inhibiteurs du système rénine angiotensine ou du récepteur de l’angiotensine sont, nous l’avons vu, hyperuricémiants et seront, si possible, évités. Les diurétiques de l’anse donnés pour une insuffisance cardiaque ne peuvent généralement pas être arrêtés mais leur posologie peut parfois être réduite par l’utilisation d’aldactone, sans effet sur l’uricémie. Dans de rares cas, l’aspirine à dose cardioprotectrice est remplacée par le clopidogrel. Chez les transplantés, la ciclosporine ou le tacrolimus peuvent souvent être remplacés par le mycophénolate mofétyl, sans effet sur l’uricémie. Ce médicament peut aussi remplacer l’imurel et permettre l’emploi d’un inhibiteur de la xanthine oxydase.

Médicaments hypouricémiants

Indications

Les indications des traitements hypouricémiants ont augmenté avec le temps, du fait de la prise de conscience du risque cardiovasculaire, d’une meilleure connaissance de la survenue possible de comorbidités susceptibles de gêner le traitement et de la difficulté à dissoudre les dépôts cristallins lorsqu’ils sont très importants. L’EULAR recommande ainsi que la possibilité de traiter dès le premier accès soit discutée avec le patient, et que les gouttes sévères ou compliquées de lithiase, mais aussi celles associées à des comorbidities rénales ou vasculaires ou encore les gouttes avec fortes hyperuricémies ou débutant à un âge jeune soient systématiquement traitées.

Principes généraux

Les premiers mois du traitement hypouricémiant voient le risque de crise de goutte augmenter. Schématiquement, lorsque les dépôts se dissolvent, ils se fragilisent, ce qui augmente le risque de chute de cristaux d’UMS dans le liquide articulaire et de déclenchement d’un accès. La survenue de ces crises est l’un des éléments qui favorisent une mauvaise adhésion au traitement hypouricémiant. Il est donc important d’expliquer cela au patient et de prescrire un traitement préventif des crises sous forme de petites doses quotidiennes de colchicine (0,5 à 1 mg) ou d’AINS, par exemple 250 mg/j de naproxène/j, en l’absence de contre-indication. Ce traitement prophylactique est prescrit le soir afin de mieux éviter les crises nocturnes, qui sont les plus fréquentes, pendant les 6 premiers mois du traitement hypouricémiant. Il peut être nécessaire de le prolonger au-delà de 6 mois dans les gouttes tophacées, où la dissolution complète des cristaux peut prendre plusieurs années. Il faut aussi noter que la prescription prolongée de colchicine a des vertus cardio- protectives, comme cela a été montré dans un essai contrôlé contre placébo [26], ce qui est bénéfique dans la goutte où le risque cardiovasculaire est augmenté. L’EULAR recommande aussi d’introduire les hypouricémiants à dose progressive afin d’éviter un abaissement trop brutal de l’uricémie qui favorise les accès de goutte (Tableau S23-P02-C07-III).

Même après la dissolution complète des dépôts, l’uricémie doit être maintenue en dessous de 360 micromoles/l, afin d’éviter la formation de nouveaux cristaux et la récidive des accès. Le traitement hypouricémiant doit donc généralement être prescrit à vie, ce qui doit être clairement expliqué au patient. Il est alors conseillé de doser l’uricémie deux fois par an, ce qui favorise l’adhésion au traitement et permet de vérifier que l’uricémie reste à la cible, alors qu’une prise de poids, ou l’introduction inopinée de médicaments hyperuricémiants peuvent la faire augmenter.

Allopurinol

L’allopurinol, disponible depuis le début des années soixante, est administré par voie orale. Son effet hypouricémiant est dose dépendant. Son principal mécanisme d’action est l’inhibition de la xanthine oxydase. C’est aussi une purine, qui augmente à ce titre le rétrocontrôle négatif de la purinosynthèse de novo ( Figure S23-P2-C7-2), ce qui demande que l’HGPRT et la PRPP soient normales (cet effet est perdu en cas de syndrome de Lesh et Nyhan ou d’hyperactivité de la PRPP). L’allopurinol est rapidement converti par la xanthine oxydase en son métabolite actif, l’oxypurinol, dont l’excrétion, essentiellement rénale, est diminuée par l’insuffisance rénale et augmentée par les uricosuriques. Sa demi-vie permet une seule administration par jour. La dose nécessaire à l’obtention de l’uricémie cible est augmentée par l’obésité et la coprescription de diurétiques. La dose de 300 mg/j suffisait dans les années soixante à amener l’uricémie de la grande majorité des goutteux à moins de 360 micromoles/l. Mais actuellement, cette posologie, qui n’est malheureusement que rarement dépassée, ne met l’uricémie à la cible que chez une minorité des patients, sans doute parce que l’uricémie de départ et le poids des goutteux ont augmenté. Il est ainsi souvent nécessaire de prescrire l’allopurinol à une posologie supérieure à 300 mg/j, la dose autorisée en l’absence d’insuffisance rénale pouvant aller jusqu’à 900 mg/j. L’allopurinol, comme tous les inhibiteurs de la xanthine oxydase, ne doit pas être prescrit en cas de traitement concomitant par l’azathioprine ou la 6-mercaptopurine, car ces médicaments sont métabolisés par la xanthine oxydase.

L’allopurinol est habituellement bien toléré. Il peut cependant, très rarement, être source de douleurs abdominales, nausées, diarrhée, ou avoir une toxicité hépatique (hépatite d’hypersensibilité) hématologique (leuco ou thrombopénie), ou rénale (néphrites interstitielles aiguës) qui peut s’observer dans un syndrome d’hypersensibilité précoce. Une gynécomastie ou une neuropathie périphérique peuvent, rarement, s’observer lors d’une utilisation chronique. La principale toxicité est cutanée et s’observe dans les 3 premiers mois du traitement. Elle doit être connue des patients, car devant conduire à l’arrêt immédiat du traitement. Il s’agit généralement d’éruptions bénignes maculo-papuleuses, prurigineuses, qui disparaissent quelques jours ou semaines après l’arrêt de l’allopurinol et s’observent dans 2 à 4 % des initiations du médicament. L’arrêt de l’allopurinol doit alors être définitif, ce qui doit être bien compris des patients. Les accidents cutanés graves, à type de syndrome de Lyell/Stevens Johnson ou de DRESS syndrome) sont heureusement très rares (1 prescription sur 1 000 à 2 000 chez les caucasiens) mais engagent le pronostic vital (20 à 25 % de mortalité). Les facteurs de risque de ces réactions graves sont un antécédent d’allergie cutanée à l’allopurinol, le sexe féminin, le sujet âgé, le traitement d’une hyperuricémie asymptomatique, l’existence de comorbidités vasculaires, l’insuffisance rénale, les posologies élevées d’emblée, et une prédisposition génétique : la présence de l’HLA*B-5801. Ce gène est fréquent chez les chinois Han, les Coréens et les populations du Sud Est asiatique, expliquant que les accidents cutanés graves à l’allopurinol soient moins rares dans ces populations. À Taiwan, la forte liaison (100 %) de ces accidents à l’HLA à risque et la fréquence de cet HLA dans la population (un peu moins de 20 %) a conduit à la recommandation d’effectuer un génotypage HLA*B-5801 avant prescription d’allopurinol afin de prévenir les accidents cutanés graves, en ne prescrivant pas d’allopurinol chez les patients porteurs de l’HLA à risque. Cette stratégie semble aussi adaptée dans les populations du Sud Est asiatique, vietnamiens en particulier. En France, la plus faible association des accidents (50 %) et la grande rareté de l’allèle à risque (1 %) rendent cette stratégie beaucoup moins rentable. Il est en revanche universellement recommandé d’augmenter progressivement la posologie d’allopurinol afin de diminuer le risque. On prescrira initialement 50 à 100 mg d’allopurinol et l’uricémie sera mesurée 2 à 4 semaines après le début du traitement. Si l’uricémie cible n’est pas atteinte, la posologie sera augmentée de 100 mg, l’uricémie à nouveau dosée 2 à 4 semaines après et ainsi de suite, jusqu’arriver à l’uricémie cible. Une autre règle de prévention est de limiter la posologie maximale d’allopurinol en fonction de la clairance de la créatinine, selon les préconisations de l’AMM. Cela conduit souvent chez l’insuffisant rénal à une diminution trop faible de l’uricémie, obligeant à utiliser une alternative thérapeutique.

Fébuxostat

Le fébuxostat est un inhibiteur non purinique de la xanthine oxydase, disponible en France sous la forme de comprimés dosés à 80 et 120 mg. Son élimination est hépatique et rénale et il peut être administré sans réduction de la posologie lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/min. Il est principalement indiqué en cas d’intolérance à l’allopurinol et chez les patients, souvent insuffisants rénaux, chez qui l’allopurinol ne peut abaisser suffisamment l’uricémie. Comme le fébuxostat inhibe la xanthine oxydase, il ne doit pas être prescrit en cas de traitement par l’imurel ou la 6-mercaptopurine. La posologie est progressive, initialement de 40 à 80 mg/j secondairement augmentée jusqu’à 120 mg/j (dose maximale autorisée), par paliers de 4 à 5 semaines, si l’uricémie cible n’est pas atteinte.

Les effets indésirables du fébuxostat comprennent de très rares hépatites ou néphrites d’hypersensibilité, de survenue précoce, et des réactions cutanées bénignes, signalées chez 5 % des patients étudiés dans le dossier d’enregistrement. Des réactions cutanées graves ont été très rarement raportées. La fréquence des réactions cutanées est augmentée chez les patients allergiques à l’allopurinol (environ 10 %). Dans les études de phase 3, les effets indésirables cardio-vasculaires et la mortalité étaient augmentés de façon non significative chez les patients traités par febuxostat par rapport à ceux sous allopurinol. Une étude récente semble confirmer la surmortalité par rapport à l’allopurinol [27]. Aucune comparaison avec le placebo n’a été faite. L’agence européenne du médicament déconseille l’utilisation du fébuxostat chez les cardiaques. Une toxicité musculaire a été récemment décrite.

Uricosuriques

Les uricosuriques diminuent l’uricémie en augmentant l’excrétion urinaire d’acide urique. Ils exposent ainsi au risque de lithiase urique, en particulier en début de traitement, avant que l’uricémie n’ait été abaissée. Ils ne doivent pas être administrés seuls en cas d’antécédent de lithiase urique ou d’hyperuricurie. Les apports hydriques doivent être abondants et le pH urinaire doit être surveillé et maintenu au-dessus de 6 en conseillant au besoin le jus de citron, l’eau de Vichy (riche en en sodium et donc déconseillée en cas d’hypertension) ou des alcalinisant urinaires (citrates). En dehors du Lésinurad, les uricosuriques peuvent être utilisés seuls en particuliers en cas d’intolérance aux inhibiteurs de xanthine oxydase, mais ils sont plus souvent prescrits en sus d’un inhibiteur de la xanthine oxydase lorsque celui-ci ne permet pas d’atteindre l’uricémie cible.

Le probénécide a été le premier hypouricémiant commercialisé. Il est actuellement disponible en pharmacie hospitalière sous forme de probénécide biogaran. Initialement très prescrit, il l’est beaucoup moins depuis la commercialisation de l’allopurinol, car il doit être administré en plusieurs prises et demande une mesure préalable de l’uricurie, la prise de boissons abondantes et la surveillance du pH urinaire, si bien que l’allopurinol est plus simple à prescrire et d’ailleurs plus efficace. Le probénécide a en outre de nombreuses interactions médicamenteuses : il a été initialement introduit pour diminuer l’excrétion urinaire de la pénicilline, ce qui permettait de diminuer la posologie de cet antibiotique. Les intolérances gastro-intestinales et cutanées sont assez fréquentes. La posologie initiale est de 250 mg matin et soir, et peut être augmentée jusqu’à 1 g × 2/jour. Les posologies supérieures ne doivent pas être prescrites du fait d’un risque de toxicité neurologique centrale.

La benzbromarone est un puissant uricosurique, prescrit à raison de 100 à 200 mg/j en une prise. Il a une rare mais parfois mortelle toxicité hépatique, qui a fait restreindre sa prescription en France où l’autorisation de l’utiliser chez un patient donné doit être demandée à l’AFSAPS par un pharmacien hospitalier (Autorisation Transitoire d’Utilisation nominative) ; il sera alors disponible en pharmacie hospitalière. Son activité uricossurique est mieux conservée chez l’insuffisant rénal que celle du probénécide.

Le lésinurad est un inhibiteur du transporteur URAT-1 [28], qui a récemment reçu une AMM européenne à la dose de 200 mg/j, en association avec un inhibiteur de la xanthine oxydase, lorsque celui-ci ne parvient pas à diminuer l’uricémie en dessous de la cible. Des élévations de la créatininémie peuvent être observées sous lésinurad. Bien que le plus souvent réversibles sans interruption du traitement, elles rendent nécessaires une surveillance de la fonction rénale.

Le fénofibrate, les statines, et à un moindre degré le losartan ont des propriétés uricosuriques qui peuvent rendre utile leur prescription pour des hyperlipémies ou une hypertension artérielle, fréquemment associées à la goutte. L’aspirine à forte dose (3 g/j) est uricosurique mais n’est plus utilisée comme hypouricémiant, du fait de sa toxicité gastrique.

Uricolytiques

La rasburicase est une urate oxydase, très puissante mais de très brève durée d’action, produite par génie génétique, qui peut être prescrite par voie IV pour la prévention du syndrome de lyse tumorale associé aux chimiothérapies. Elle n’a pas d’AMM dans la goutte mais a été utilisée dans des gouttes graves, en situation d’impasse thérapeutique. L’enzyme n’est pas d’origine humaine et des allergies, parfois graves, peuvent survenir.

La pégloticase est une uricase pégylée de plus longue durée d’action commercialisée aux États-Unis. Elle y est prescrite en perfusions de 8 mg toutes les 2 semaines. Elle peut être très efficace, mais chez environ la moitié des patients, la production d’anticorps à un titre élevé la rend inefficace. Des accidents allergiques peuvent survenir au cours des perfusions et sont associés à des taux élevés d’anticorps. La mesure de l’uricémie juste avant la perfusion permet de dépister une résistance à l’uricase. En cas d’uricémie élevée, la perfusion ne sera pas faite, permettant ainsi d’éviter la majorité des accidents. Pour que cette prévention soit possible, il ne faut pas prescrire d’autre hypouricémiant. La pégloticase n’est, à ce jour, pas commercialisée en Europe.

Traitement des comorbidités de la goutte

Les maladies cardiovasculaires et les composants du syndrome métabolique souvent associés à la goutte doivent être dépistés et traitées chez le goutteux, afin de diminuer la mortalité cardiovasculaire (Tableau S23-P02-C07-III). L’arrêt du tabac doit être obtenu pour la même raison. L’obésité doit être réduite ce qui contribue à l’abaissement de l’uricémie ; l’hypertension doit être préférentiellement traitée par le losartan ou les inhibiteurs calciques (attention à l’interaction avec la colchicine) ; les hyperlipémies seront traitées par le fénofibrate ou les statines (surveiller les CPK en particulier en cas de coprescription de colchicine) ; le diabète sera préférentiellement traité par des antidiabétiques oraux diminuant la sécrétion d’insuline, car celle-ci augmente la réabsorption d’urate. L’effet hypouricémiant des inhibiteurs du transporteur rénal SGLT2 peut aussi être intéressant.

Éducation thérapeutique

Comme souligné plus haut, l’éducation thérapeutique est indispensable au succès du traitement de la goutte. Le rôle pathogénique de l’hyperuricémie doit être bien compris des patients, ainsi que la nécessité d’atteindre une uricémie cible et de prolonger à vie le traitement hypouricémiant, sans l’arrêter au cours des crises, la distinction entre traitements hypouricémiants et traitements des crises, la pathogénie et la prévention des crises de goutte fréquemment induites par le traitement hypouricémiant, l’automédication précoce lors des crises, les effets indésirables des traitements et les règles de leur arrêt, les mesures concernant la diététique et la pratique du sport.

Cette éducation prend du temps, d’autant que les informations doivent être répétées pour être comprises et mémorisées ; son insuffisance explique la très grande majorité des échecs thérapeutiques. Une remarquable étude anglaise randomisée, non encore publiée, a récemment montré la très grande efficacité d’une éducation faite par des infirmières. La très grande majorité des patients ainsi pris en charge étaient à la cible d’uricémie et voyaient leurs symptômes considérablement s’améliorer ou souvent disparaître au bout de 2 ans, alors qu’une minorité des patients du groupe contrôle, qui n’avaient pas reçu cette éducation, étaient améliorés. En France, des sessions d’éducation thérapeutique répondant aux exigences de la HAS sont disponibles dans plusieurs centres, auxquels peuvent être adressés les goutteux.

Bibliographie

1. RICHETTE P, BARDIN T. Gout. Lancet. 2010, 375 : 318-28.
2. BARDIN T. Hyperuricemia starts at 360 micromoles (6 mg/dL). Joint Bone Spine. 2015, 82 : 141-3.
3. NEOGI T, JANSEN TL, DALBETH N et al. 2015 Gout classification criteria : an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2015, 74 : 1789-98.
4. BARDIN T, BOUEE S, CLERSON P et al. Prevalence of Gout in the Adult Population of France. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016, 68 : 261-6.
5. KUO CF, GRAINGE MJ, ZHANG W, DOHERTY M. Global epidemiology of gout : prevalence, incidence and risk factors. Nat Rev Rheumatol. 2015, 11 : 649-62.
6. SO A, THORENS B. Uric acid transport and disease. J Clin Invest. 2010, 120 : 1791-9.
7. ICHIDA K, MATSUO H, TAKADA T et al. Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia. Nat Commun. 2012, : 764.
8. PASCUAL E, MARTINEZ A, ORDONEZ S. Gout : the mechanism of urate crystal nucleation and growth. A hypothesis based in facts. Joint Bone Spine. 2013, 80 : 1-4.
9. DALBETH N, PHIPPS-GREEN A, FRAMPTON C, NEOGI T, TAYLOR WJ, MERRIMAN TR. Relationship between serum urate concentration and clinically evident incident gout : an individual participant data analysis. Ann Rheum Dis. 2018, 77 : 1048-52.
10. DALBETH N, HOUSE ME, AATI O et al. Urate crystal deposition in asymptomatic hyperuricaemia and symptomatic gout : a dual energy CT study. Ann Rheum Dis. 2015, 74 : 908-11.
11. BARDIN T, RICHETTE P. Definition of hyperuricemia and gouty conditions. Curr Opin Rheumatol. 2014, 26 : 186-91.
12. EA HK. Mechanisms of gout inflammation. Presse Med. 2011, 40 : 836-43.
13. MARTINON F, PETRILLI V, MAYOR A, TARDIVEL A, TSCHOPP J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 2006, 440 : 237-41.
14. STEIGER S, HARPER JL. Mechanisms of spontaneous resolution of acute gouty inflammation. Curr Rheumatol Rep. 2014, 16 : 392.
15. MCQUEEN FM, CHHANA A, DALBETH N. Mechanisms of joint damage in gout : evidence from cellular and imaging studies. Nat Rev Rheumatol. 2012, : 173-81.
16. MAJOR TJ, DALBETH N, STAHL EA, MERRIMAN TR. An update on the genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol. 2018, 14 : 341-53.
17. BECKER MA, LOSMAN MJ, ROSENBERG AL et al. Phosphoribosylpyrophosphate synthetase superactivity. A study of five patients with catalytic defects in the enzyme. Arthritis Rheum. 1986, 29 : 880-8.
18. DAHAN K, DEVUYST O, SMAERS M et al. A cluster of mutations in the UMOD gene causes familial juvenile hyperuricemic nephropathy with abnormal expression of uromodulin. J Am Soc Nephrol. 2003, 14 : 2883-93.
19. ECKARDT KU, ALPER SL, ANTIGNAC C et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease : diagnosis, classification, and management–A KDIGO consensus report. Kidney Int. 2015, 88 : 676-83.
20. BARDIN T, LIOTÉ, F, CORNÉLIS, F. Rein et goutte. In : Kahn M-F, Kuntz, D., Meyer, O., Bardin, T., Orcel, P., editor. L’actualité rhumatologique 2002. Paris : Elsevier ; 2002. p. 276-89.
21. FISHER MC, RAI SK, LU N, ZHANG Y, CHOI HK. The unclosing premature mortality gap in gout : a general population-based study. Ann Rheum Dis. 2017, 76 : 1289-94.
22. BARDIN T. Goutte et rein. In : Kahn MF, Bardin, T., Orcel,P., Lioté, F., Dieudé, P., Cohen-Solal, M., Richette,P., editor. L’actualité rhumatologique 2018. Paris : Elsevier Masson ; 2018.
23. PASCUAL E. Persistence of monosodium urate crystals and low-grade inflammation in the synovial fluid of patients with untreated gout. Arthritis Rheum. 1991, 34 : 141-5.
24. RICHETTE P, DOHERTY M, PASCUAL E et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017, 76 : 29-42.
25. TERKELTAUB RA, FURST DE, DIGIACINTO JL, KOOK KA, DAVIS MW. Novel evidence-based colchicine dose-reduction algorithm to predict and prevent colchicine toxicity in the presence of cytochrome P450 3A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthritis Rheum. 2011, 63 : 2226-37.
26. NIDORF SM, EIKELBOOM JW, BUDGEON CA, THOMPSON PL. Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013, 61 : 404-10.
27. WHITE WB, SAAG KG, BECKER MA et al. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018, 378 : 1200-10.
28. BARDIN T, KEENAN RT, KHANNA PP et al. Lesinurad in combination with allopurinol : a randomised, double-blind, placebo-controlled study in patients with gout with inadequate response to standard of care (the multinational CLEAR 2 study). Ann Rheum Dis. 2017, 76 : 811-20.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Bardin T. Goutte. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2020-S23-P02-C07 : 1-12.