S24
Génétique et maladies métaboliques
Chapitre S24-P02-C06
Maladies peroxysomales héréditaires
Les peroxysomes sont des organites intracellulaires catalysant des réactions essentielles pour la cellule comme la bêta-oxydation de certains acides gras et l’alpha-oxydation de l’acide phytanique. Toutes ces réactions d’oxydation conduisent à la production de peroxyde d’hydrogène, neutralisé ensuite par la catalase peroxysomale. Les peroxysomes assurent aussi la transamination du glyoxylate en glycine ainsi que les premières étapes de la synthèse des plasmalogènes. Il existe de nombreuses maladies peroxysomales, d’origine génétique, qui affectent la formation du peroxysome ou altèrent uniquement une seule fonction, enzymatique ou de transport. À l’exception de l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, ces maladies sont transmises selon un mode autosomique récessif. Leur présentation est hétérogène, avec des formes néonatales, infantiles ou encore de l’adulte. Nous décrivons ici les présentations cliniques de ces atteintes, les gènes mutés, les fonctions des protéines impliquées, ainsi que le diagnostic biologique de ces affections.
Bases physiopathologiques
Les peroxysomes sont des organites délimités par une simple membrane et présents dans toutes les cellules eucaryotes [7]. De fonctions longtemps méconnues, ils se sont révélés d’une grande importance biologiûque avec la description, en 1964, du syndrome de Zellweger. Ce syndrome polymalformatif très sévère est caractérisé par l’absence totale de peroxysomes dans les cellules des patients, à la suite d’une anomalie de leur biogenèse.
Les protéines de la membrane et de la matrice des peroxysomes sont codées par des gènes nucléaires et synthétisées dans le cytoplasme. Pour atteindre le peroxysome, elles sont prises en charge par des peroxines, une famille de protéines dévolues à la biogenèse des peroxysomes et codées par les gènes PEX. Les protéines peroxysomales sont adressées au peroxysome par les peroxines grâce à des séquences signal PTS1 ou PTS2. La majorité des enzymes peroxysomales portent en position C-terminale la séquence PTS1, reconnue par la peroxine PEX5. Quelques enzymes, dont la phytanoyl-CoA hydroxylase, l’alkyl-DHAP synthase et la thiolase peroxysomale portent la séquence PTS2 en position N-terminale et sont reconnues par la peroxine PEX7. Les peroxines assurent non seulement l’adressage des protéines au peroxysome, mais jouent également un rôle dans la division de cet organite, comme PEX11β. D’autres protéines telles …
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