S32-P01-C11 Tuberculose

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S32

Maladies infectieuses

Olivier Lortholary

Chapitre S32-P01-C11

Tuberculose

Nathalie Lerolle, Nicolas Péron, Blandine Denis et Olivier Lortholary

La tuberculose est une maladie contagieuse liée à Mycobacterium tuberculosis ou bacille de Koch (BK). C’est une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde, dont la prise en charge a été marquée par la découverte des premiers antituberculeux après la seconde guerre mondiale. Le seul vaccin disponible, le BCG, n’est que partiellement efficace. Le développement du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) dans les années 1980 a largement contribué au redéploiement de l’épidémie mondiale de tuberculose, en particulier en Afrique et en Asie.

Cette maladie est caractérisée par une inoculation pulmonaire, la primo-infection, qui devient latente et peut ensuite évoluer vers une forme patente ou « maladie ». On estime qu’un tiers de la population mondiale est infectée par M. tuberculosis. Seuls 5 à 10 % de ces personnes feront dans leur vie une tuberculose « maladie ». L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les traitements immunosuppresseurs et certaines anomalies génétiques augmentent le risque de tuberculose « maladie ». Cette dernière peut toucher tous les organes, le poumon étant le plus fréquemment atteint. Un traitement associant plusieurs antituberculeux de première ligne pendant 6 mois suffit pour traiter la majorité des cas de tuberculose, mais l’émergence de souches résistantes aux antituberculeux souligne la nécessité de développer de nouvelles molécules.

Historique

Du néolithique à nos jours

La tuberculose est une pathologie infectieuse très ancienne, comme l’attestent des travaux de paléopathologie qui ont permis de mettre en évidence la présence de M. tuberculosis sur des squelettes retrouvés datant du Néolithique. Des papyrus égyptiens détaillaient déjà vers 1550 av. J.-C. des écrouelles et abcès froids thoraciques. Au Ve siècle avant notre ère, Hippocrate décrivit les différentes formes de tuberculose, qu’il nommait « phtisie », ce qui signifie « dépérissement ». Par la suite, les connaissances anatomiques et le développement de la médecine à partir du XVIe siècle permirent progressivement d’approfondir les connaissances cliniques sur la tuberculose, grâce aux travaux de Laennec, de Villemin et de Budd en particulier.

En passant par Koch

Le bacille tuberculeux fut isolé par Robert Koch en 1882, qui découvrit également la tuberculine. Après s’être injecté lui-même la tuberculine, R. Koch présenta une réaction systémique et évoqua alors les possibles qualités diagnostiques de la tuberculine. Son travail permit de reconnaitre le caractère contagieux de la tuberculose, ce qui faisait débat au XIXe siècle. En 1905, il obtint le prix Nobel de médecine pour l’ensemble de ses découvertes. D’autres avancées comme la découverte des rayons X et de la radiographie par Wilhelm Röntgen facilitèrent le diagnostic de la tuberculose. Parallèlement, les recherches d’Albert Calmette et Camille Guérin depuis 1908 aboutirent à la création d’un vaccin vivant atténué appelé le bacille de Calmette (BCG), utilisé à partir des années 1920, dans la lignée des recherches vaccinales de Louis Pasteur.

La mortalité de la tuberculose évolua au cours de l’histoire. Elle fut maximale au début du XIXe siècle, estimée à 1 000 décès pour 100 000 habitants. Les avancées médicales des XIXe et XXe siècles permirent une baisse de la mortalité, notamment grâce aux politiques sanitaires, aux sanatoriums, à l’amélioration du diagnostic, et surtout à la disponibilité des premiers traitements à partir de la seconde moitié du XXe siècle.

Historique du traitement

Au cours de la seconde moitié du XIXe siècle, les premiers sanatoriums virent le jour, associant une prise en charge diététique, du repos et de l’exercice physique. Par la suite furent réalisés les premiers pneumothorax thérapeutiques à la fin du XIXe siècle. Cette procédure se répandit, puis les techniques chirurgicales complémentaires se multiplièrent : pneumopéritoine, thoracoplastie, pneumothorax extrapleural. Ces différentes techniques furent employées jusqu’à la découverte des chimiothérapies antituberculeuses, avec une certaine efficacité décrite malgré l’absence d’études contrôlées.

La découverte des premières molécules actives contre M. tuberculosis date des années 1940, avec l’acide para-aminosalicylique (PAS), les thiosemicarbazones et la streptomycine. L’efficacité de ces molécules se révéla limitée, en raison de l’émergence de mutants résistants, ce qui introduit peu à peu la notion de multithérapie. En 1951, la découverte de l’isoniazide marqua un premier tournant dans le traitement de la tuberculose. Pendant près de 15 ans, la trithérapie (PAS, streptomycine et isoniazide) resta le traitement de référence. Vint ensuite la rifampicine au milieu des années 1960 et la redécouverte du pyrazinamide, ce qui conduisit à la quadrithérapie antituberculeuse utilisée actuellement et au raccourcissement des durées de traitement à 6 mois.

Physiopathologie et histoire naturelle

Transmission

La transmission de la tuberculose est interhumaine. Elle se fait par voie aérienne, via des microgouttelettes de 1 à 5 μm de diamètre qui contiennent M. tuberculosis, microgouttelettes produites par un patient à l’occasion d’un effort de toux, de la parole ou d’éternuement, en cas d’infection des voies aériennes (tuberculose laryngée ou pulmonaire). Les microgouttelettes se dessèchent rapidement et se transforment en noyaux de condensation, qui peuvent rester en suspension dans l’air pendant plusieurs heures. Le risque de transmission est lié à la durée et la proximité du contact avec le patient infecté, ainsi qu’à la charge bactérienne dans les sécrétions respiratoires. En effet, les patients les plus contagieux sont ceux qui ont des cavernes et/ou une recherche de BAAR (bacilles acido-alcoolo-résistants) positive à l’examen direct dans les expectorations, d’autant plus que la quantité de BAAR est élevée. Toutefois, la transmission n’est pas nulle chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire non bacillifère, avec des expectorations positives à M. tuberculosis en culture.

Les patients ayant une tuberculose extrarespiratoire ne présentent pas de risque de transmission, en l’absence de lésion laryngée ou pulmonaire compatible avec une tuberculose. Les procédures qui présentent un risque de dispersion de gouttelettes comme l’endoscopie bronchique, les aérosols, l’intubation orotrachéale, ont été associées à un risque accru de transmission de la tuberculose. Certaines souches de tuberculose pourraient être plus contagieuses, et certains facteurs d’hôte pourraient aussi intervenir dans la transmission de cette infection. Le séquençage de génome complet permettrait de mieux comprendre les circuits de transmission de la tuberculose (revue dans [2]).

Immunologie

Après inhalation, les premières cellules infectées sont les macrophages alvéolaires pulmonaires. La réaction inflammatoire qui s’ensuit entraîne le recrutement d’autres macrophages et de cellules dendritiques, où les BK peuvent se multiplier et être transmis d’une cellule à l’autre. Une réaction lymphocytaire à prédominance TH1 est déclenchée, ce qui conduit à l’accumulation de lymphocytes T spécifiques. Se forment alors des granulomes épithélioïdes gigantocellulaires, via la différenciation des macrophages infectés en cellules épithélioïdes, qui fusionnent secondairement et deviennent des cellules géantes. Une nécrose peut apparaître au centre du granulome, donnant du caséum, susceptible de se calcifier ou de se liquéfier pour donner une caverne. Au sein d’une caverne, la quantité d’oxygène est limitée, la croissance bactérienne se ralentit. Par la suite, l’érosion du granulome dans une voie aérienne induit une reprise de réplication et initie un nouveau cycle d’infection (revue dans [2]).

Tuberculose pulmonaire latente/patente

Après un contage tuberculeux, le risque de développer une tuberculose latente est d’environ 30 %. On estime qu’environ 10 % des patients qui contractent une infection latente non traitée vont développer une tuberculose « maladie ». Le risque est plus élevé dans les deux années après la primo-infection, où 50 % des cas se produisent. Des facteurs favorisant comme les âges extrêmes (en particulier les enfants de moins de 5 ans), une immunodépression innée ou acquise et des facteurs locaux (silicose) augmentent le risque de réactivation.

Épidémiologie

Dans le monde

Selon le dernier rapport de l’OMS (Organisation mondiale de la santé), 10 millions de personnes ont présenté une tuberculose maladie et 1,5 millions de personnes sont décédées de la tuberculose en 2018. Les disparités géographiques sont majeures : l’Asie du Sud-Est et la région Pacifique concentrent plus de la moitié des cas de tuberculose maladie (56 %), l’Afrique environ un quart des cas ( Figure S32-P1-C11-1). Plus d’un million de personnes atteintes de tuberculose maladie sont infectées par le VIH (13 %), les plus fortes prévalences de co-infection VIH/tuberculose étant retrouvées en Afrique subsaharienne. La pauvreté, l’infection par le VIH, l’absence d’accès aux soins, et l’apparition de souches résistantes sont les principaux facteurs responsables des difficultés de contrôle de la tuberculose au niveau mondial.

 

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Incidence estimée de la tuberculose en 2018, Monde. Source : rapport OMS 2018.

 

Toutefois, suite aux recommandations de l’OMS détaillées dans les Objectifs du Millénaire pour le développement (2000-2015), l’incidence de la tuberculose est en diminution depuis 2000, avec une baisse de 1,5 % par an environ. La mortalité attribuée à la tuberculose est également en diminution, avec une baisse estimée de 45 % entre 1990 et 2013. Le dépistage de l’infection VIH, chez les patients atteints de tuberculose, est également en hausse (48 %), ainsi que l’accès au traitement antirétroviral dans cette population co-infectée (70 %).

En France

En France, la tuberculose maladie et la tuberculose latente sont des maladies à déclaration obligatoire. Selon l’Institut national de veille sanitaire (InVS), l’incidence globale de la tuberculose maladie est de 7,6 cas pour 100 000 habitants en 2018, avec 5 092 nouveaux cas déclarés [1]. L’incidence est en diminution constante depuis 1993. Il existe de grandes disparités territoriales : l’Île-de-France, la Guyane et Mayotte sont les régions où les plus fortes incidences sont constatées. Le profil des patients est le suivant : 62 % sont des hommes, 56 % sont nées à l’étranger (dont 62 % en Afrique), 14 % résident en collectivité et 5,4 % sont des personnes sans domicile fixe. Le taux de déclaration est 10 fois supérieur chez les personnes nées à l’étranger par rapport aux personnes nées en France. Les cas de tuberculose survenant chez des personnes nées à l’étranger concernent plutôt des sujets jeunes (20-40 ans), alors que les cas survenant chez des personnes nées en France concernent plutôt des sujets âgés ( 75 ans), par réactivation d’une ancienne tuberculose latente acquise le plus souvent dans l’enfance. La répartition des cas selon le sexe et l’âge est illustrée par la figure S32-P1-C11-2.

 

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Nombre de cas de tuberculose déclarés par sexe et groupe d’âge, France entière, 2018 (n = 5 092). Source : Santé publique France 2018.

Facteurs de risque de tuberculose

Les facteurs de risque de développer une tuberculose maladie sont multiples, et rapportés dans [2]. Les facteurs de risque lié à l’hôte sont les suivants : addictions (drogues, tabac, alcool), dénutrition, certaines pathologies chronique (silicose, néoplasies, diabète, insuffisance rénale, bronchopathie chronique obstructive), l’immunodépression acquise (en particulier infection par le VIH, corticothérapie systémique, traitement par anti-tumor necrosis factor [TNF], transplantation d’organe solide et de cellules souches hématopoïétiques), prédisposition génétique aux infections mycobactériennes, âge < 4 ans et > 20 ans, sexe masculin. D’autres facteurs de risque sont liés aux conditions sociales et environnementales : pauvreté et surpopulation, pays de forte endémie, lieux à forte endémie (prisons, hôpitaux et centres de santé, foyer sociaux), pollution atmosphérique.

Primo-infection et tuberculose latente

Primo-infection tuberculeuse

La primo-infection tuberculeuse est la conséquence du premier contact infectant de l’homme avec M. tuberculosis. Elle est le plus souvent asymptomatique, dans 90 % des cas environ. Les manifestations cliniques de primo-infection tuberculeuse associent des signes généraux (fébricule vespérale, asthénie, anorexie, amaigrissement), des signes respiratoires (toux, dyspnée, douleur thoracique) et, plus rarement, une diarrhée, un érythème noueux, des arthralgies, des adénopathies périphériques ou une kératoconjonctivite. La primo-infection tuberculeuse se manifeste à la radiographie de thorax par un complexe primaire associant un chancre pulmonaire d’inoculation, une adénopathie satellite unilatérale et parfois une atélectasie. La primo-infection peut également se révéler par des complications locorégionales (sténose bronchique par compression extrinsèque, fistulisation) ; elle est parfois immédiatement suivie d’une tuberculose maladie, par dissémination hématogène. Par la suite, des lésions séquellaires vont persister chez certains patients (caverne primaire, nodule calcifié, adénopathie calcifiée, opacité rétractile) qui peuvent se compliquer de sténoses bronchiques, de broncholithiases, de bronchectasies, et d’hémoptysies (revue dans [11]).

Tests diagnostiques de tuberculose latente

La tuberculose latente est définie par l’absence de maladie clinique, l’absence d’anomalie sur la radiographie thoracique, et la positivité des tests immunologiques vis-à-vis de M. tuberculosis. Cette situation correspond à la survie à l’état latent de M. tuberculosis, contrôlé par la réaction immunitaire. Le diagnostic de tuberculose latente repose sur l’intradermo-réaction (IDR) à la tuberculine et/ou sur les tests de détection de l’interféron γ (interferon gamma release assay [IGRA]), qui mesurent par des techniques d’ELISA (Quantiféron : QFT TB golg IT®) ou d’ELISpot (Tspot TB®) la production d’interféron γ par les lymphocytes T du patient exposés in vitro à l’antigène tuberculeux. Contrairement à l’IDR, les tests IGRA sont indépendants du BCG car spécifiques de M. tuberculosis. Ces tests (IDR ou IGRA) sont indiqués lors qu’une enquête autour d’un cas de tuberculose maladie, lors du diagnostic d’infection par le VIH, et avant l’initiation d’un traitement par anti-TNF [5].

Traitement de la tuberculose latente

Les indications de traitement de la tuberculose latente concernent essentiellement les enfants de moins de 15 ans, les patients immunodéprimés et les patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur, les personnes chez qui le contage date de moins de 2 ans, et les personnes porteuses de séquelles radiologiques de tuberculose, n’ayant jamais reçu d’association d’antituberculeux bactéricides, et susceptibles d’être atteintes par une baisse des défenses immunitaires (avis du Conseil supérieur d’hygiène publique de France, section maladies transmissibles, relatif au traitement de la tuberculose-infection, mars 2003). Les schémas thérapeutiques possibles de la tuberculose latente sont les suivants : association rifampicine et isoniazide pendant 3 à 4 mois, isoniazide seul pendant 6 à 9 mois ou rifampicine seule pendant 3 à 4 mois (recommandations de l’OMS en 2015).

Formes cliniques de tuberculose maladie

La tuberculose maladie donne le plus souvent une atteinte pulmonaire, dans environ trois quarts des cas d’après la déclaration des cas de tuberculose en France (revue dans [11]). Les localisations extrapulmonaires possibles de tuberculose, qui sont observées dans 20 à 40 % des cas, sont très variées, et peuvent survenir de façon isolée, en l’absence d’atteinte pulmonaire. Elles seraient plus fréquentes chez les sujets de sexe féminin, de race noire, et chez les patients infectés par le VIH. Les localisations les plus fréquemment retrouvées sont les ganglions (41 %), la plèvre (18 %), le système ostéo-articulaire (11 %), suivies du péritoine, du système urogénital et neuroméningé (entre 4 et 6 %) (revue dans [8]). Dans certains cas, et en particulier chez les sujets immunodéprimés, la tuberculose est disséminée. Quelle que soit la localisation de la tuberculose, la plupart des patients présentent des signes généraux associant une asthénie, une perte de poids, une fébricule ou une authentique fièvre à prédominance vespérale et des sueurs nocturnes. L’installation des symptômes est le plus souvent progressive, sur plusieurs semaines ou mois, mais des tableaux d’installation rapide peuvent aussi se rencontrer.

Formes pulmonaires

Tuberculose pulmonaire maladie

Les principaux signes cliniques de tuberculose pulmonaire associent signes généraux, signes respiratoires (toux parfois de prédominance nocturne, expectorations non purulentes, crachats hémoptoïques, hémoptysies, douleurs thoraciques, dyspnée). L’examen clinique, et notamment l’auscultation pulmonaire, est le plus souvent normal, en cas d’atteinte non avancée. Un syndrome pleural peut être retrouvé en cas d’épanchement. En cas d’atteinte extrarespiratoire associée, des signes cliniques en lien avec ces atteintes peuvent être retrouvés.

La radiographie thoracique est souvent suffisante pour faire évoquer, en cas de tableau clinique compatible, une tuberculose pulmonaire active. Les signes radiographiques retrouvés sont les suivants :

– opacités hétérogènes alvéolo-interstitielles, localisés le plus souvent aux régions apicales et postérieures des lobes supérieurs et inférieurs ( Figure S32-P1-C11-3) ;

 

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Tuberculose pulmonaire maladie. a) Radiographie. b) Scanner.

 

– nodules à contours flous associé à des micronodules satellites ;

– excavation pulmonaire à paroi épaisse (caverne) ;

– élargissement médiastinal en lien avec des adénopathies hilaires, le plus souvent unilatéral.

Rarement, la tuberculose peut donner un tableau clinique et radiologique mimant une pneumonie aiguë bactérienne à pyogènes. La tomodensitométrie (TDM) thoracique est fréquemment réalisée, et montre un infiltrat alvéolo-interstitiel, des lésions excavées, des épanchements pleuraux et/ou des adénopathies médiastinales souvent nécrotiques.

Par la suite, la tuberculose pulmonaire peut évoluer vers des lésions de fibrose pulmonaire rétractile, des nodules calcifiés, des dilatations bronchiques et des adénopathies calcifiées séquellaires. La dilatation des bronches est souvent associée à une hypervascularisation bronchique et peut se compliquer d’hémoptysieUne autre cause d’hémoptysie est la survenue d’une greffe aspergillaire au sein d’une caverne tuberculeuse.

Tuberculose pleurale

La pleurésie tuberculeuse représente environ 5 % des tuberculoses. Elle peut être en lien avec une atteinte primaire ou une réactivation d’une infection latente. Les symptômes généraux et cliniques sont relativement proches d’une atteinte pulmonaire classique avec un épanchement pleural clinique et radiologique.

La ponction pleurale retrouve habituellement un liquide exsudatif lymphocytaire. La recherche de mycobactérie sur le liquide pleural est le plus souvent négative à l’examen direct. La culture est positive dans environ un tiers des cas. Des analyses supplémentaires peuvent être réalisées sur le liquide pleural comme la PCR (polymerase chain reaction) BK (peu sensible) et le dosage de l’adénosine désaminase (peu spécifique, faible valeur prédictive positive [VPP] mais bonne valeur prédictive négative [VPN]). En cas de doute diagnostique, une biopsie pleurale à l’aiguille ou chirurgicale est parfois indiquée, mais n’est pas dénuée de risque (pneumothorax).

Un épanchement pleural résiduel peut persister malgré un traitement efficace. Il est nécessaire d’évacuer l’épanchement complètement pour diminuer le risque de séquelles. Cependant, la pleurésie tuberculeuse évolue parfois vers une pachypleurite(épaississement pleural) et/ou des calcifications pleurales de type « os de seiche », responsables parfois de trouble ventilatoire restrictif séquellaire.

Miliaire tuberculeuse

La miliaire tuberculeuse est une atteinte spécifique des tuberculoses à dissémination hématogène. Cette atteinte peut être observée dans les suites immédiates d’une primo-infection ou dans le cadre d’une réactivation. Environ la moitié des tuberculoses disséminées présentent une atteinte pulmonaire de type miliaire. Les signes cliniques présentés associent une dyspnée, une hypoxie, une toux, une altération majeure de l’état général, de la fièvre et des sueurs nocturnes. Des syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA), état de choc et syndrome de défaillance multiviscérale ont été observés. Les autres signes cliniques associés sont ceux liés aux atteintes extrarespiratoires très fréquemment associés à la miliaire. Une pancytopénie est également souvent observée par infiltration médullaire tuberculeuse. L’atteinte radiologique typique de miliaire est un syndrome micronodulaire diffus et uniforme sans atteinte alvéolaire ( Figure S32-P1-C11-4). Le pronostic sans traitement est plus sévère que pour la tuberculose pulmonaire maladie.

 

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Miliaire tuberculeuse a) Radiographie. b) Scanner.

Tuberculose endobronchique

La tuberculose endobronchique est rare, et reflète une infiltration spécifique de l’arbre trachéo-bronchique, par extension d’une atteinte cavitaire. Le plus souvent, l’atteinte est localisée aux bronches supérieures ou à la partie inférieure de la trachée. Le diagnostic se fait par endoscopie bronchique. On observe alors des sténoses bronchiques d’aspect polypoïde ou sessile, parfois ulcérées. Des traitements spécifiques sont parfois nécessaires, notamment la mise en place de stents endobronchiques ou des traitements par laser.

Formes extrapulmonaires de tuberculose

Atteinte lymphatique et ganglionnaire

Les patients atteints d’adénite tuberculeuse présentent en général des symptômes associés à une autre atteinte de tuberculose. Parfois, seule une atteinte ganglionnaire est retrouvée. Les sièges préférentiels sont l’aire cervicale ( Figure S32-P1-C11-5) et les ganglions médiastinaux, dont l’atteinte est fréquemment associée à une atteinte pulmonaire. Cette atteinte peut se compliquer d’abcédation, d’ulcération ou de fistulisation. Il est également décrit des réactions paradoxales avec une augmentation de taille et de l’inflammation ou l’apparition de nouveaux ganglions après le début du traitement, en particulier chez les patients infectés par le VIH mais aussi chez les sujets immunocompétents. La cytoponction ganglionnaire est souvent suffisante pour porter le diagnostic de tuberculose ganglionnaire, avec l’aide de la PCR BK quand l’examen direct est négatif. Les tuberculoses ganglionnaires peuvent donner des adénopathies calcifiées séquellaires, le plus souvent sans complication à distance.

 

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Adénite tuberculeuse cervicale.

Atteinte ostéo-articulaire

La tuberculose peut se manifester par une atteinte ostéo-articulaire, et entraîner des tableaux d’arthrite, d’ostéo-arthrite, d’ostéomyélite et d’infection de prothèse articulaire. Toutes les localisations sont possibles, les plus fréquentes étant le rachis (mal de Pott), le bassin, les côtes, les sacro-iliaques et les hanches. L’évolution naturelle est une destruction ostéo-articulaire. Une extension musculaire, voire sous-cutanée est possible. L’évolution est le plus souvent lente avec apparition progressive de douleurs d’horaire inflammatoires associées à des signes systémiques. Des radiographies standard, une TDM et une IRM sont les examens le plus souvent réalisés pour explorer ces lésions, l’IRM étant l’examen de référence ( Figure S32-P1-C11-6). Il n’y a pas de signes pathognomoniques à l’imagerie, mais certains signes sont particulièrement évocateurs de mal de Pott : l’atteinte rachidienne thoracique, l’aspect de spondylite avec peu ou pas d’atteinte discale, l’atteinte multi-étagée et la présence d’abcès épiduraux et paravertébraux. Le diagnostic repose sur la détection de M. tuberculosis sur un autre site atteint (pulmonaire), ou sur la ponction-biopsie de l’os, de l’articulation atteinte, ou des abcès musculaires et sous-cutanés associés. La chirurgie peut être nécessaire en cas d’atteinte neurologique pour les atteintes discovertébrales sévères, en particulier en cas de compression médullaire et de syndrome de la queue de cheval.

 

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Mal de Pott : IRM T1 + gadolinium.

Atteinte gastro-intestinale

Les atteintes tuberculeuses gastro-intestinales sont multiples et concernent le foie, la rate, le péritoine, les intestins, les ganglions, et plus rarement, le pancréas, l’œsophage, l’estomac et la région anopérinéale. L’atteinte hépatique est souvent asymptomatique, et se manifeste par des anomalies du bilan hépatique et une hépatomégalie. L’insuffisance hépatique est une complication rare mais grave de la tuberculose hépatique. Des micro-abcès hépatiques et/ou spléniques sont parfois retrouvés à l’échographie ou à la tomodensitométrie. Le diagnostic repose sur la ponction-biopsie hépatique. L’entérite tuberculeuse touche le plus souvent la région iléocæcale, entraînant des tableaux de douleurs abdominales, diarrhée chronique, et occlusion intestinale. On distingue les formes ulcérées qui risquent d’évoluer vers des tableaux d’hémorragie digestive, de perforation et de fistule, et les formes hyperplasiques qui se manifestent par des masses abdominales. La principale séquelle à craindre est la survenue de sténoses résiduelles. L’entérite tuberculeuse peut survenir par ingestion directe de M. bovis (lait non pasteurisé) ou par ingestion indirecte des sécrétions bronchiques. Elle peut être isolée ou s’associer à une péritonite tuberculeuse ( Figure S32-P1-C11-7), qu’il faut évoquer devant une ascite exsudative lymphocytaire et des nodules péritonéaux qui miment une carcinose péritonéale. La péritonite tuberculeuse survient par dissémination hématogène, ou par atteinte de contiguïté.

 

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Tuberculose péritonéale : scanner.

Atteinte urogénitale et surrénalienne

M. tuberculosis peut toucher les reins, les surrénales, les uretères, la vessie, l’urètre et les organes génitaux. La tuberculose urinaire se manifeste par un tableau de cystite traînante, une leucocyturie aseptique, plus rarement une hématurie totale et/ou des douleurs lombaires. La recherche de mycobactéries dans les urines et l’uroscanner permettent de poser le diagnostic (abcès, cavernes, rétrécissements et sténoses, hydronéphrose, calcifications). L’atteinte des voies urinaires est volontiers bilatérale et multifocale, du fait de la dissémination de M. tuberculosis qui survient par voie hématogène. Les risques évolutifs sont dominés par l’apparition d’une obstruction urinaire, urétérale ou urétrale, de calcifications et de distorsions des voies urinaires, jusqu’à la nécrose papillaire rénale. Des atteintes rénales à type de néphrite tubulo-interstitielle, et de glomérulonéphrite aiguë ont été décrites. Chez la femme, la tuberculose peut donner une atteinte génitale isolée, qui touche le plus souvent les trompes de Fallope de façon bilatérale et peut se compliquer d’infertilité. Chez l’homme, la tuberculose urinaire s’associe fréquemment à une atteinte génitale, en particulier à une épididymite subaiguë, plus rarement une orchite qui peut se compliquer de fistule scrotale.

L’atteinte surrénalienne de la tuberculose est rare et asymptomatique jusqu’à la survenue d’une insuffisance surrénalienne clinique en lien avec une tuberculose bilatérale des surrénales.

Tuberculose neuroméningée

L’atteinte du système nerveux central par M. tuberculosis est rare mais souvent grave, et peut se manifester par une méningite tuberculeuse, des tuberculomes cérébraux et/ou une radiculomyélite. Elle est liée à une dissémination hématogène de M. tuberculosis. La méningite tuberculeuse est une méningite d’apparition subaiguë, habituellement hyperprotéinorachique, hypoglycorachique avec une formule panachée ou lymphocytaire. Le diagnostic est amélioré par la mise en culture d’un grand volume de liquide céphalorachidien (LCR) ( 6 ml). La réalisation d’une PCR BK sur le LCR peut aider au diagnostic, mais manque de sensibilité [8]. Les signes cliniques sont aspécifiques, associant signes généraux, céphalées, confusion, déficit focal, convulsions, coma. L’atteinte de paires crâniennes, et en particulier des nerfs VI, VII et III est évocatrice de méningite tuberculeuse. L’IRM cérébrale montre fréquemment une infiltration méningée des méninges de la base (leptoméningite) et permet d’identifier une atteinte du tronc basilaire, une hydrocéphalie, des infarctus et des signes de vascularite.

Le tuberculome correspond à un abcès tuberculeux intracérébral, parfois symptomatique (signes d’hypertension intracrânienne, hémiplégie, crises convulsives). Il s’agit d’une lésion unique le plus souvent, hypo- ou isodense puis hyperdense à la tomodensitométrie, se rehaussant après injection en périphérie (avec un aspect parfois en « grappes »), associée à un œdème périlésionnel et un effet de masse à la phase aiguë. L’IRM cérébrale permet de préciser le bilan lésionnel dans ce contexte ( Figure S32-P1-C11-8). Les tuberculomes surviennent parfois dans le cadre d’une réaction paradoxale après le début du traitement antituberculeux, y compris chez le sujet immunocompétent.

 

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Tuberculome cérébral : scanner injecté.

Atteinte cardiovasculaire

La principale atteinte cardiovasculaire de M. tuberculosis est la péricardite tuberculeuse, l’endocardite tuberculeuse étant extrêmement rare. La péricardite tuberculeuse est souvent associée à d’autres atteintes tuberculeuses, en particulier pulmonaires, et survient fréquemment par contamination lymphatique rétrograde. La présentation clinique est aspécifique (tableau de péricardite fébrile le plus souvent subaiguë), les principaux risques évolutifs sont la tamponnade et la péricardite constrictive chronique. Le diagnostic repose sur la ponction péricardique, qui montre un liquide exsudatif lymphocytaire, et sur la biopsie péricardique, ces deux examens ayant des sensibilités médiocres.

Autres atteinte extrarespiratoires

D’autres atteintes plus rares ont été décrites :

– atteinte cutanée polymorphe (macules et papules, rash généralisé lichénoïde, lupus tuberculeux au niveau de la face, tuberculose verruqueuse ou végétante, gommes tuberculeuses, tuberculose péri-orificielle, fistulisation à la peau d’un foyer tuberculeux ganglionnaire, osseux, articulaire) ;

– atteinte ORL (nasopharynx, sinus, cavum, larynx, amygdale, thyroïde) ;

– atteinte mammaire ;

– atteinte ophtalmologique (tubercules sur la choroïde rares mais traduisant une dissémination hématogène de M. tuberculosis) ;

– atteinte médullaire se manifestant par une pancytopénie ;

– syndrome d’activation macrophagique ;

– atteinte vasculaire avec artérite/aortite et anévrysmes mycotiques.

Bilan diagnostique de tuberculose maladie

Microbiologie et outils diagnostiques

La tuberculose est définie comme une maladie causée par des membres du complexe Mycobacterium tuberculosis, qui comprend le bacille tuberculeux (M. tuberculosis), de loin le plus fréquent, M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. capræ, et M. pinnipedii. Une des caractéristiques des mycobactéries est leur enveloppe cellulaire : elle ne présente pas de capsule véritable. La structure des acides mycoliques, un des composants de la paroi cellulaire, confère au bacille son acido-alcoolo résistance. M. tuberculosis est un germe à croissance lente, qui nécessite des techniques spécifiques de diagnostic.

Le diagnostic de tuberculose maladie repose sur plusieurs outils : l’examen direct ou examen microscopique, la culture, les tests moléculaires et l’examen anatomopathologique. Sur un examen microscopique « classique », la coloration de Gram est positive. Les colorations à la fuchsine (méthode de Ziehl-Neelsen) et à l’auramine O sont utilisées spécifiquement pour l’examen direct en cas de suspicion d’infection mycobactérienne. Cependant, l’examen microscopique ne permet pas de différencier le bacille tuberculeux d’une mycobactérie non tuberculeuse.

La culture, plus sensible que l’examen direct, est importante pour identifier le micro-organisme et pour permettre la réalisation d’un antibiogramme. Elle peut se faire sur milieu solide (milieu de Lowenstein-Jensen) et/ou sur milieu liquide, ce qui permet une culture plus rapide (entre 1 et 3 semaines contre 3 à 8 semaines). Les milieux de culture solides permettent une culture quantitative tandis que les milieux de culture liquides permettent une estimation de l’inoculum par le délai de positivité de culture.

Des méthodes diagnostiques et de recherche de résistance par biologie moléculaire se sont développées depuis une dizaine d’années [6]. Ces techniques permettent un diagnostic positif d’infection avec identification par PCR du complexe tuberculosis, et une recherche par PCR des gènes de résistance aux antituberculeux, en particulier à la rifampicine (rpoB) et l’isoniazide (inhA et katG). Des systèmes automatisés ont également été créés et se sont répandus dans les pays à ressources limitées. Ces outils sont très sensibles s’ils sont effectués sur un prélèvement respiratoire positif à l’examen microscopique, mais peuvent aussi être utilisés sur des prélèvements respiratoires négatifs à l’examen microscopique et sur des prélèvements extrarespiratoires, avec une moindre sensibilité.

L’examen anatomopathologique, à partir d’un prélèvement d’organe, est évocateur de tuberculose s’il permet d’identifier des granulomes épithélioïdes gigantocellulaires, surtout si ces granulomes s’accompagnent de nécrose caséeuse. Toutefois, les diagnostics différentiels de granulome sont nombreux. La coloration de Ziehlest inconstamment positive. Pour ces raisons, toute biopsie d’organe doit, dans la mesure du possible, être envoyée au laboratoire de bactériologie afin, qu’en plus de l’examen anatomopathologique, soit effectués un examen direct, une culture, et éventuellement des tests moléculaires.

Types et méthodologies de recueil des prélèvements

Quel que soit le type d’atteinte tuberculeuse suspectée, tous les moyens doivent être mis en œuvre pour essayer d’aboutir à un diagnostic microbiologique de tuberculose, pour plusieurs raisons : administrer un « traitement d’épreuve » sans preuve diagnostique ne doit se faire qu’avec prudence car les effets indésirables des antituberculeux sont fréquents ; d’autre part, la recherche de résistance par biologie moléculaire et sur l’antibiogramme permet d’optimiser le traitement. L’évaluation de la balance bénéfice/risque doit être pesée au cas par cas, d’autant plus que l’examen envisagé est invasif et présente des risques.

Devant un tableau clinicoradiologique compatible avec une tuberculose pulmonaire, une recherche de mycobactéries doit être réalisée sur trois expectorations, qui peuvent être réalisées à tout moment de la journée, et pas forcément étalées sur trois jours (deux ou trois expectorations peuvent être recueillies le même jour). La rentabilité de cet outil dépend avant tout de la qualité de l’expectoration. Si le patient présente des difficultés à cracher, des expectorations induites peuvent être réalisées, après nébulisation de sérum physiologique, avec l’aide d’un kinésithérapeute. En l’absence de possibilité d’expectoration sous-glottique, la réalisation de tubages gastriques le matin à jeun trois jours de suite est une option. Si l’examen direct des expectorations/tubages est négatif, une endoscopie bronchique avec réalisation d’une aspiration bronchique et d’expectorations dans les heures qui suivent la fibroscopie est souvent indiquée pour augmenter la probabilité d’aboutir à un diagnostic microbiologique positif. La réalisation d’une PCR BK sur une expectoration et/ou sur l’aspiration bronchique peut aider au diagnostic en cas de forte suspicion de tuberculose, si l’examen direct est négatif, dans l’attente des cultures.

Pour le diagnostic des atteintes tuberculeuses extrapulmonaires, les signes cliniques et les anomalies biologiques et radiologiques vont guider le bilan : ponction +/– biopsie pleurale ou péricardique, ponction lombaire, biopsie d’abcès cérébral, ponction articulaire, biopsie osseuse, biopsie d’abcès sous-cutanée ou musculaire, cytoponction ganglionnaire, biopsie d’adénopathie périphérique ou profonde, biopsie cutanée, myélogramme +/– biopsie ostéomédullaire, biopsie hépatique, endoscopies digestives avec biopsies, ponction d’ascite, biopsie de nodule péritonéal, recherche de mycobactéries dans les urines en cas de leucocyturie aseptique, fond d’œil… Dans les formes de tuberculoses disséminées, des hémocultures mycobactéries doivent être réalisées.

Biologie et autres examens complémentaires

Sur le plan biologique, la tuberculose peut entraîner un syndrome inflammatoire, une leucopénie, une lymphopénie, une anémie inflammatoire, une hyponatrémie dans le cadre d’un SIADH (sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique{sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique), et plus rarement une hypercalcémie. Un dépistage d’une infection par le VIH, et des hépatites virales est systématiquement proposé. Un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer et un bilan hépatique et rénal doivent être réalisés avant la mise en route du traitement. Un examen ophtalmologique avec vision des couleurs est nécessaire en cas d’administration d’éthambutol.

Traitement de la tuberculose

Pharmacologie des antituberculeux

On distingue les antituberculeux « classiques » ou de première ligne (isoniazide, rifampicine, pyrazinamide, éthambutol) et les antituberculeux de deuxième ligne, utiles surtout dans les situations particulières d’intolérance à un ou plusieurs antituberculeux « classiques », de prise orale impossible, de tuberculose sévère et/ou de tuberculose résistante. Dans tous les cas, le traitement de la tuberculose fait appel à une combinaison initiale d’au moins trois antituberculeux efficaces, pour éviter la sélection de mutants résistants sous traitement.

Antituberculeux « classiques »

L’isoniazide est éliminé principalement par voie biliaire. Sa principale toxicité est hépatique, et nécessite des précautions particulières notamment en association avec la rifampicine. Une toxicité neurologique existe également avec un risque de neuropathie périphérique ou d’ataxie. Cette toxicité est liée à une compétitivité entre l’isoniazide et la vitamine B6 sur les récepteurs spécifiques de la vitamine B6. Une supplémentation en vitamine B6 (maximum 50 mg/j) est nécessaire chez les patients à risque : femme enceinte, éthylique chronique, patient dénutri, insuffisant rénal, patient infecté par le VIH et lorsqu’il existe une neuropathie préexistante. La posologie recommandée est de 5 mg/kg/j en une seule prise par jour le matin à jeun, 30 min avant la prise de tout aliment, sachant que la voie intraveineuse est possible pour la prise en charge des formes sévères.

La rifampicine est la rifamycine la plus utilisée, la rifabutine étant parfois utilisée chez les sujets à haut risque d’interaction médicamenteuse. Le métabolisme des rifamycines est principalement hépatique. Les effets indésirables comprennent une toxicité hépatique, des troubles digestifs, dermatologiques (rash cutané) et hématologiques. La rifampicine est un inducteur enzymatique puissant du cytochrome P450 CYP3A4. Cela entraîne des interactions médicamenteuses importantes avec une diminution importante de concentration en médicaments. Ces interactions concernent en particulier les bêtabloquants, les inhibiteurs de protéase du VIH, certains immunosuppresseurs, les antivitamines K, les antifongiques imidazolés et la contraception œstroprogestative. La posologie habituelle de la rifampicine dans la tuberculose est de 10 mg/kg/j. La rifampicine doit être prise à jeun ou peut être administrée par voie intraveineuse dans les formes sévères.

Le pyrazinamide est un agent antituberculeux bactéricide utilisé dans les 2 premiers mois de traitement. Sa posologie habituelle est de 25 à 35 mg/kg/j (30 mg/kg/j en général). Les principaux effets secondaires sont une toxicité hépatique, des troubles digestifs, des polyarthralgies, et une hyperuricémie.

L’éthambutol est un agent antituberculeux bactériostatique utilisé en association lors des 2 premiers mois de traitement. La posologie habituelle est de 15 à 25 mg/kg/j (20 mg/kg/j en général). La principale complication de l’éthambutol est la névrite optique rétrobulbaire. Il s’agit d’une toxicité directe dose-dépendante et temps-dépendant, et réversible le plus souvent à l’arrêt du traitement. La manifestation principale est une dyschromatopsie (rouge-vert le plus souvent), une altération du champ visuel ou une baisse de l’acuité visuelle. Un champ visuel et un test de vision des couleurs doit être réalisé avant traitement et ensuite de manière mensuelle sous traitement.

Plusieurs combinaisons fixes de traitements sont disponibles : le Rifater® (association d’isoniazide, de rifampicine et de pyrazinamide) et le Rifinah® (association d’isoniazide et de rifampicine). Ces associations sont utiles en particulier par la diminution du nombre de comprimés à prendre avec comme principal objectif l’amélioration de l’observance des patients. Cependant une attention importante doit être prise pour respecter les doses par kilo pour chaque molécule en particulier chez les patients avec des poids extrêmes.

Antituberculeux de deuxième intention

Les fluoroquinolones, principalement la moxifloxacine et la lévofloxacine, sont actives sur les souches sensibles de M. tuberculosis. Elles peuvent être administrées par voie orale ou intraveineuse. Une surveillance régulière de l’électrocardiogramme est nécessaire, vu le risque d’allongement du segment QT.

L’amikacine, administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire, est un antituberculeux efficace à utiliser dans les formes sévères, en cas de prise orale impossible, de perturbations importantes du bilan hépatique et/ou dans les tuberculoses résistantes. Les toxicités rénales et auditives imposent une surveillance clinique et biologique rapprochée.

Autres traitements antituberculeux

D’autres molécules existent pour le traitement de la tuberculose. Elles sont le plus souvent utilisées dans les formes résistantes : capréomycine et streptomycine (apparentés aminosides), éthionamide, cyclosérine et acide para-amino-salicylique (PAS), clofazimine. Plus récemment, le linézolide, la bédaquiline et la délamanide ont montré leur intérêt dans le traitement des tuberculoses résistantes. Certaines de ces molécules nécessitent une ATU (autorisation temporaire d’utilisation) nominative ou de cohorte (revue dans [6]).

Schéma thérapeutique standard

Historiquement, la durée du traitement antituberculeux fut réduite de 18 à 9 mois par l’association d’isoniazide et de rifampicine, puis l’ajout du pyrazinamide entraîna la réduction du traitement à 6 mois. Plusieurs essais cliniques récents tentèrent de réduire la durée de traitement à 4 mois avec l’utilisation d’une fluoroquinolone dans le schéma thérapeutique, mais les résultats furent décevants avec un risque plus élevé de rechute. Aujourd’hui, le traitement de la tuberculose pulmonaire maladie repose donc sur une phase d’induction pendant 2 mois associant au moins isoniazide, rifampicine et pyrazinamide en une seule prise, le matin, à jeun (± éthambutol), suivie d’une phase de consolidation de 4 mois associant au moins isoniazide et rifampicine. Il est admis qu’en cas de souche multisensible et/ou de maladie peu sévère, l’éthambutol n’est pas nécessaire (revue dans [4], [7]). Le succès thérapeutique dépend avant tout de l’observance du traitement, qui doit être renforcée par des séances d’éducation thérapeutique. Dans certains cas où l’observance thérapeutique risque d’être compromise, la prise directe des antituberculeux en présence de personnel soignant ou associatif est souvent utile (direct observed therapy [DOT]).

La durée du traitement est différente dans certaines formes extrapulmonaires ou dans les tuberculoses pulmonaires non contrôlées à la fin de la phase d’induction. En effet, les atteintes du système nerveux central ou osseuses nécessitent le plus souvent des traitements prolongés jusqu’à 9 à 12 mois. De même, en l’absence de négativation des cultures à 2 mois de traitement, la bithérapie doit être poursuivie pour une durée de 7 mois, soit 9 mois au total.

Cas particuliers

Une adaptation de la posologie du pyrazinamide et de l’éthambutol est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique. Les doses d’isoniazide et de rifampicine restent identiques. L’éthambutol doit être évité dans la mesure du possible, vu le risque majoré de neuropathie optique et la faible marge thérapeutique entre efficacité et toxicité. La consultation du site GPR gratuit pour tous les professionnels de santé depuis 2016, et le dosage plasmatique des antituberculeux sont utiles dans ces cas.

Le risque de toxicité hépatique est majoré chez les patients ayant une maladie hépatique sous-jacente. Des schémas différents sont le plus souvent utilisés, associés à une surveillance accrue. Un traitement sans isoniazide et/ou sans pyrazinamide est possible, parfois même sans rifampicine, avec des durées de traitement plus prolongées et l’utilisation de molécules de seconde ligne.

Chez la femme enceinte, le traitement recommandé repose sur une trithérapie associant la rifampicine, l’isoniazide et l’éthambutol pour une durée de 2 mois, suivie d’une bithérapie par isoniazide et rifampicine pour une durée de 7 mois, soit 9 mois au total, l’utilisation du pyrazinamide étant contre-indiquée.

Mesures associées

Isolement « Air »

Les patients hospitalisés pour une suspicion de tuberculose ou présentant un examen direct positif dans les expectorations doivent être isolés en chambre individuelle, porte fermée, pièce aérée régulièrement. Le personnel médical et paramédical, de même que les visiteurs doivent porter un masque respiratoire de type FFP2 (filtering facial particules). Les déplacements des patients doivent être limités au strict minimum, et les patients doivent porter un masque chirurgical couvrant la bouche et le nez lorsqu’ils sortent de leur chambre, et lorsque quelqu’un rentre dans leur chambre. L’isolement est maintenu en général pendant 2 à 3 semaines de traitement minimum. La décision de lever l’isolement repose sur le degré de contagiosité initiale, la réduction de la toux, la sensibilité du BK, la garantie d’une bonne observance thérapeutique, et les conditions de vie du patient (entourage à risque, précarité…), sans attendre forcément la disparition des BAAR à l’examen direct des expectorations. En cas de tuberculose résistante, l’isolement « Air » doit être renforcé et prolongé.

Mesures sociales, épidémiologiques et générales

En France, la tuberculose est une maladie à déclaration obligatoire (DO). La déclaration obligatoire comprend une notification à l’ARS (agence régionale de santé) et un signalement au CLAT (Centre de lutte antituberculeux). Le signalement permet la mise en place d’une enquête autour du cas et d’organiser le dépistage des sujets contacts. La DO est complétée à l’issue du traitement. La tuberculose est une affection de longue durée prise en charge à 100 %. Une prise en charge globale du patient, sociale et nutritionnelle en particulier, est souvent nécessaire.

Corticothérapie

Les seules indications formelles à une corticothérapie sont la péricardite tuberculeuse et la tuberculose neuroméningée. D’autres formes de tuberculose peuvent parfois nécessiter l’adjonction d’une corticothérapie systémique, comme la tuberculose pleurale sévère, la miliaire asphyxiante, la péritonite tuberculeuse, les formes rachidiennes compliquées sur le plan neurologique et les formes ganglionnaires compressives.

Radiologie interventionnelle et chirurgie

En cas d’hémoptysie, une artério-embolisation bronchique doit être envisagée en fonction du volume de l’hémoptysie et de la tolérance clinique. Par ailleurs, la chirurgie dans la tuberculose peut avoir plusieurs indications. Dans les formes pulmonaires, les séquelles pleuroparenchymateuses et les tuberculoses résistantes localisées difficiles à traiter médicalement peuvent nécessiter une chirurgie de résection pulmonaire. Dans certaines formes extrapulmonaires, la chirurgie peut être nécessaire, en particulier dans les tuberculoses rachidiennes compliquées de compression médullaire ou de syndrome de la queue de cheval. Les abcès profonds ne doivent pas être drainés systématiquement, que ce soit par voie radiologique ou chirurgicale, car il existe un risque important de fistulisation et de retard de cicatrisation.

Surveillance

Selon les recommandations françaises, une surveillance clinique est nécessaire avec au minimum, une consultation à prévoir à J15, M1, M2, M4, M6, M9, M12 et M18 de traitement, associée à une surveillance radiologique à M2, en fin de traitement et à M18, et une surveillance bactériologique à J15, M2, et en fin de traitement [4]. Une surveillance biologique est nécessaire pour évaluer la tolérance des traitements, avec la réalisation d’une créatininémie, d’une numération-formule sanguine et d’un bilan hépatique environ une fois par semaine le premier mois, puis tous les mois ou tous les 2 mois par la suite. Le dosage de l’acide urique chez les patients sous pyrazinamide peut renseigner sur l’observance thérapeutique. Un test de la vision des couleurs et un champ visuel doivent être réalisé de manière mensuelle pour le dépistage de la neuropathie optique liée à l’éthambutol chez les patients qui reçoivent cette molécule au long cours. Il faut prévenir le patient du risque d’interactions médicamenteuses et en particulier avec la pilule œstroprogestative, qui doit être remplacée par un autre moyen de contraception. Des adaptations de doses et/ou des modifications des traitements associés (immunosuppresseurs, antivitamine K…) sont souvent nécessaires. Le patient doit être informé de la coloration rouge des urines et des sécrétions par la rifampicine (risque de coloration des lentilles).

Les recommandations en cas de cytolyse hépatique survenant sous traitement antituberculeux sont les suivantes [10]. En cas de cytolyse inférieure à 3N, une surveillance rapprochée seule est préconisée. En cas de cytolyse entre 3 et 6N et en l’absence de troubles digestifs, le pyrazinamide doit être interrompu et une trithérapie est poursuivie par rifampicine, isoniazide et éthambutol suivi d’une bithérapie prolongée de 3 mois (durée totale de traitement de 9 mois). En cas de cytolyse supérieure ou égale à 6N ou de troubles digestifs associés à une cytolyse supérieure ou égale à 4N, tous les traitements (isoniazide, pyrazinamide et rifampicine) doivent être interrompus. Les traitements sont réintroduits une fois les transaminases inférieures à 2N, sauf le pyrazinamide qui est rarement repris (jamais en cas de cytolyse > 10N et/ou d’insuffisance et hépatique). Dans certains cas, l’utilisation d’antituberculeux de deuxième ligne peut être nécessaire.

Prévention

Les mesures d’isolement respiratoire des sujets bacillifères, le dépistage des cas contacts, le traitement de la tuberculose pulmonaire latente chez les sujets ayant eu un contage récent et chez les sujets immunodéprimés, et l’accès au traitement antirétroviral des patients infectés par le VIH restent les meilleurs moyens de prévention de la tuberculose.

La vaccination par le BCG était obligatoire en France depuis les années 1950. Elle ne l’est plus depuis 2007 en raison de la forte diminution de l’incidence en France et de l’efficacité modeste de ce vaccin. La vaccination par le BCG reste néanmoins recommandée dans certains territoires (Île-de-France, Guyane, et Mayotte) ou chez les patients à risque (personnels de santé, patients nés ou ayant séjourné dans un pays à forte endémie).

Tuberculose résistante

Épidémiologie de la résistance

L’émergence de tuberculoses résistantes aux antituberculeux classiques constitue un enjeu majeur de prise en charge. Le principal mécanisme de résistance de M. tuberculosis est la sélection de rares mutants résistants, d’occurrence spontanée, sous la pression des antituberculeux. On distingue les tuberculoses multirésistantes (MDR : résistance aux deux antituberculeux majeurs qui sont l’isoniazide et la rifampicine) et les tuberculoses extrarésistantes (XDR : résistance supplémentaire aux fluoroquinolones et à au moins un des trois antituberculeux injectables de deuxième ligne (amikacine, capréomycine, kanamycine). En 2013, l’OMS estimait à 3,5 % la fréquence des tuberculoses MDR parmi les nouveaux cas de tuberculose, et à 20,5 % parmi les cas prétraités. Les pays les plus touchés sont l’Inde, la Chine, les pays issus de l’ex-URSS et l’Afrique du Sud.

En 2011 en France, la proportion de tuberculoses MDR était estimée à 0 % pour les nouveaux cas de patients nés en France, à 3 % pour les cas de patients nés en France et avec antécédent de traitement, à 3 % pour les nouveaux cas de patients nés à l’étranger, et à 11 % pour les cas de patients nés à l’étranger et avec antécédent de traitement. La proportion de tuberculoses XDR est en augmentation, avec 20 cas recensés en 2013 versus 1 ou 2 cas par an jusqu’en 2007. La moitié des cas de tuberculose MDR recensés en France depuis 2011 concernent des patients issus des pays de l’ex-URSS [6].

Les facteurs de risque de tuberculose résistante reconnus sont les suivants :

– traitement antituberculeux préalable, en particulier en cas de régimes thérapeutiques inadaptés et de mauvaise observance ;

– situation à risque d’induire une malabsorption et/ou des interactions médicamenteuses ;

– origine d’une zone géographique à risque ;

– contact avec une souche résistante ;

– infection par le VIH.

Prise en charge d’une tuberculose résistante

En cas de suspicion de souche MDR ou XDR, la souche doit être systématiquement adressée au Centre national de référence (CNR) des mycobactéries. Le traitement de ces formes repose sur l’association d’au moins quatre antituberculeux dont l’efficacité est certaine, administrés de façon prolongé, environ 18 à 24 mois, en général un an minimum après négativation des cultures. L’avis du CNR doit être sollicité pour choisir la combinaison thérapeutique optimale. En cas d’échec thérapeutique, il faut procéder à un changement global du schéma thérapeutique. L’isolement respiratoire de ces patients doit être strict et prolongé. La chirurgie a parfois un intérêt plus important dans ces formes résistantes difficiles à traiter, pour diminuer la charge bactérienne. Les molécules de deuxième ligne nécessitent un bilan préthérapeutique et une surveillance particulière. Les moyens de prévention de la résistance primaire aux antituberculeux restent le meilleur moyen d’éradication de ces formes résistantes (revue dans [6]).

Tuberculose et infection par le VIH

Particularités de la tuberculose au cours de l’infection VIH

L’infection par le VIHest un facteur de risque majeur de tuberculose. De même, la tuberculose est un facteur de risque de mortalité chez les patients au stade SIDA. Les formes disséminées et extrarespiratoires sont plus fréquentes chez les patients infectés par le VIH, d’autant plus que l’immunodépression est profonde. Chez les patients particulièrement immunodéprimés (CD4 < 200/mm3), la présentation radiologique est souvent atypique avec l’absence de cavernes, une atteinte plutôt des bases et du lobe moyen plutôt que des apex, et parfois une radiographie de thorax normale. Du point de vue diagnostique, l’IDR à la tuberculine et les tests de détection de l’interféron γ sont souvent négatifs chez les patients immunodéprimés, et les tuberculoses sont souvent pauci-bacillaires avec un examen direct souvent négatif.

La co-infection VIH/tuberculose pose deux problèmes principaux : la question du délai optimal entre le début du traitement antituberculeux et l’introduction du traitement antirétroviral en raison du risque de syndrome de réponse inflammatoire et systémique (SRIS), et la problématique des interactions médicamenteuses entre les antituberculeux et les antirétroviraux. De plus, la fréquence de la résistance à l’isoniazide et la rifampicine est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les patients infectés par le VIH en France (revue dans [9]).

Syndrome de réponse inflammatoire et systémique

Le SRIS correspond à l’aggravation paradoxale des lésions de tuberculose après la mise sous traitement antirétroviral. Il est important de noter que ce syndrome peut survenir chez des patients présentant une autre cause d’immunodépression (transplantation d’organe et maladie systémique en particulier, après allègement des traitements immunosuppresseurs), mais aussi chez des sujets immunocompétents, la tuberculose induisant, en elle-même, un certain degré d’immunodépression, qui est levé après quelques semaines de traitement antituberculeux. Chez les patients infectés par le VIH, ce syndrome survient dans environ 15 à 20 % des cas de tuberculose, et se manifeste de façon diverse, après 2 à 4 semaines de traitement antirétroviral le plus souvent (parfois plus tardivement), par une rechute fébrile, une réapparition de symptômes et/ou l’apparition de nouveaux symptômes, par l’aggravation des anomalies radiologiques initiales et/ou l’apparition de nouvelles anomalies. Le SRIS est rarement grave, sauf éventuellement dans les tuberculoses neuroméningées, et régresse spontanément dans la majorité des cas. La corticothérapie systémique peut aider à contrôler plus rapidement les situations préoccupantes, et à soulager les patients en cas de SRIS très floride.

La question du meilleur moment pour débuter le traitement antirétroviral dans les co-infections VIH/tuberculose est délicate. D’après le rapport Morlat 2013 [9]: « En accord avec les résultats de trois essais internationaux (ANRS Camélia, STRIDE et SAPIT) l’introduction des ARV est préconisée dès le 15e jour pour les patients avec un déficit immunitaire profond (CD4 < 50/mm3) (AI), à l’exclusion des atteintes méningées dont la mortalité est élevée dans les premières semaines. Chez les autres patients ayant une tuberculose active, un délai de 2 à 4 semaines avant l’introduction des ARV semble raisonnable car suffisamment à distance de l’introduction des antituberculeux et du cotrimoxazole pour pouvoir mieux évaluer leur tolérance ».

Interactions médicamenteuses

Vu le risque d’interactions médicamenteuses avec la rifampicine, le traitement antirétroviral qui est actuellement recommandé, en association avec le traitement antituberculeux, repose sur l’association de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et soit l’éfavirenz, soit le raltégravir aux doses habituelles. Dans certains cas où l’utilisation d’inhibiteurs de protéase est nécessaire, la rifampicine peut être remplacée par la rifabutine, en adaptant les doses et avec une surveillance rapprochée [9].

Conclusion

La tuberculose est une maladie très ancienne, fréquente, polymorphe, dont les mécanismes physiopathologiques ne sont pourtant pas encore parfaitement élucidés. Les techniques diagnostiques ont évolué ces dernières années avec l’avènement des tests moléculaires pour le diagnostic de la tuberculose et la détection des souches résistantes. Leur place exacte dans l’arbre décisionnel demande encore à être précisée, et leur accessibilité dans les pays du Sud élargie. Le développement de nouvelles molécules fait espérer des schémas thérapeutiques moins toxiques et plus courts, ainsi que de nouvelles options dans les formes résistantes, difficiles à traiter. La prise en charge de la tuberculose repose sur des efforts de santé publique au niveau national et mondial, sachant que la lutte contre la pauvreté et la stabilité politique sont des enjeux tout aussi importants dans la lutte contre la tuberculose que l’approche sanitaire.

BIbliographie

1. AÏT BELGHITI F, ANTOINE D. L’épidémiologie de la Tuberculose en France en 2013. BEH, 2015.
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7. HORSBURGH CR, BARRY 3rd CE, LANGE C. Treatment of Tuberculosis. N. Engl J Med, 2015, 373 : 20149-20160.
8. MAZZA-STALDER J, NICOD L, JANSSENS JP. Extrapulmonary tuberculosis. Rev Mal Respir. 2012, 29 : 566-78.
9. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH : Recommandations du groupe d’experts. RAPPORT 2013 Sous la direction du Pr Philippe Morlat et sous l’égide du CNS et de l’ANRS.
10. SAUKKONEN JJ, COHN DL, JASMER RM et al. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174 : 935-952.
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Toute référence à cet article doit porter la mention : Lerolle N, Péron N, Denis B, Lortholary O. Tuberculose. In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2020-S32-P01-C11 : 1-11.