S03-P01-C10 Granulomatose avec polyangéite (Chapitre archivé)

S03-P01-C10 Granulomatose avec polyangéite (Chapitre archivé)

Médecine interne

LOÏC GUILLEVIN

Chapitre S03-P01-C10

Granulomatose avec polyangéite (Wegener)

Loïc Guillevin
ATTENTION : Les informations contenues dans ce chapitre sont susceptibles d’être obsolètes, il existe une version plus récente de ce chapitre.
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La granulomatose avec polyangéite (Wegener) (GPA) associe une inflammation vasculaire des vaisseaux de petit calibre (vascularite) et une granulomatose vasculaire et extravasculaire. Sur le plan clinique, elle se caractérise, dans sa forme complète, par des manifestations systémiques, fièvre, altération de l’état général, arthralgies, myalgies et des signes ORL, une atteinte pulmonaire vasculaire et/ou granulomateuse et une atteinte rénale glomérulaire. D’autres manifestations systémiques de vascularite peuvent également être présentes. La maladie est associée dans la plupart des cas à la présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA), majoritairement antiprotéinase 3 (anti-PR3). La GPA est une maladie grave, mortelle en l’absence de traitement. Toutefois la thérapeutique actuelle permet de contrôler l’évolution et d’obtenir des rémissions prolongées dans la plupart des cas, même si les rechutes restent fréquentes.

Anatomopathologie

La GPA comprend, sur le plan anatomopathologique, une nécrose ischémique en « carte de géographie » (Figure S03-P01-C10-1) qui se traduit par la formation d’abcès amicrobiens et une granulomatose polymorphe qui associe des polynucléaires, des lymphocytes, des histiocytes et des cellules géantes multinucléées (Figure S03-P01-C10-2).

Figure S03-P01-C10-1

Aspect en carte de géographie avec présence de lymphocytes constituant un granulome. Biopsie pulmonaire. (Collection Professeur T. Molina.)

Figure S03-P01-C10-2

Cellules géantes au sein du granulome. Biopsie pulmonaire. (Collection Professeur T. Molina.)

La vascularite touche des vaisseaux de petit calibre, parfois de moyen calibre, des capillaires, et parfois des veinules. Il s’agit d’une vascularite nécrosante avec nécrose fibrinoïde de la média. Il est parfois difficile de la mettre en évidence en raison de l’importance des granulomes.

Le diagnostic histologique n’est pas toujours facile à établir en raison de localisations difficilement accessibles à la biopsie qui peut être non dénuée de risques, comme la biopsie pulmonaire, ou facilement accessibles mais parfois difficilement interprétables du fait de nombreuses zones nécrotiques comme la région nasosinusienne. L’histologie rénale est souvent un moyen accessible et simple de faire le diagnostic. Nous y reviendrons.

Épidémiologie

La GPA est une affection ubiquitaire sur la planète mais n’atteignant qu’exceptionnellement les sujets originaires d’Afrique noire. Environ 95 % des malades sont blancs. Sa prévalence est forte en Europe avec, en France, une prévalence de 22 pour 1 000  000 habitants. Un gradient européen Nord-Sud a été noté, la maladie étant plus fréquente dans les pays du nord de l’Europe où la prévalence dépasse 150 pour 1 000 000 habitants. Il est également incontestable que l’épidémiologie européenne de la maladie évolue, avec un nombre de GPA de plus en plus important au fil des années en France et probablement en Europe du Sud. En Asie, et particulièrement au Japon, la maladie est moins fréquente que la polyangéite microscopique, autre vascularite associée aux ANCA. Ses caractéristiques au Japon sont également différentes, avec plus de formes ORL que rénales. Les ANCA anti-MPO sont aussi plus largement représentés au Japon.

Les circonstances de déclenchement de la maladie sont inconnues et aucune hypothèse n’est véritablement convaincante. La recherche d’une cause infectieuse n’a pas été démontrée. Le portage nasal de staphylocoque doré pathogène plaide plus pour un agent infectieux jouant un rôle de superantigène que pour une cause de la maladie. Parmi les facteurs environnementaux, on citera la silice, l’empoussiérage, mais ces facteurs ne concernent qu’une minorité de patients. La maladie touche aussi bien les campagnes que le milieu urbain. La maladie n’est pas héréditaire et les cas familiaux sont exceptionnels. Toutefois, on a montré que cette vascularite associée aux ANCA anti-PR3, était plus fréquemment rencontrée chez les sujets déficitaires en α1-antitrypsine. Les études génétiques récentes confirment que certains gènes sont plus fréquemment représentés dans la GPA que dans la population témoin. Une association a été notée chez les malades anti-PR3 avec les gènes codant l’α1-antitrypsine (SERPINA1) et la protéinase 3 (PRTN3). Les malades présentant des anticorps antimyéloperoxydase (anti-MPO) sont plus fortement associés avec HLA-DQ. On a aussi montré une plus forte association à l’allèle HLA-DPB1*0401.

Pathogénie

La GPA, dans sa forme systémique est associée dans plus de 80 % des cas à des ANCA ayant une fluorescence cytoplasmique (cANCA) anti-PR3. La PR3 est une enzyme cationique protéolytique contenue dans les granules cytoplasmiques des polynucléaires neutrophiles. Le rôle pathogène des cANCA anti-PR3 comme de l’antigène est probable.

Sous l’effet d’un ou de plusieurs antigènes inconnus (voir plus haut) survient une sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (tumor necrosis factor α, interleukines 8 et 1) qui activent les polynucléaires neutrophiles. La cascade des événements comprend une translocation de la PR3 cytoplasmique vers la membrane des polynucléaires neutrophiles, une augmentation de l’expression des molécules d’adhérence membranaires, puis la migration et la fixation des polynucléaires neutrophiles à l’endothélium vasculaire, qui est lésé par divers composants du polynucléaire neutrophile.

Les anticorps anti-PR3, synthétisés par des lymphocytes B participent à la boucle d’activation des polynucléaires neutrophiles, via leur fixation aux récepteurs Fc des immunoglobulines.

Ces mécanismes humoraux ne doivent pas faire oublier que la GPA est une maladie granulomateuse dans laquelle les lymphocytes T sont largement impliqués. Il a été démontré que, au sein des granulomes, il y avait un contingent de lymphocytes B (dont on sait qu’ils produisent les ANCA) dont le rôle dans la pathogénie de la maladie est probable. Les microparticules et les NET (neutrophile extracellular traps) participent aussi à l’atteinte endothéliale en majorant les réponses inflammatoires.

D’autres anticorps ont été impliqués dans la pathogénie de la maladie dont les anticorps anti-LAMP. La place exacte de ces anticorps reste encore à déterminer. La meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques viendra en partie des modèles animaux. Jusqu’à présent, les modèles animaux les plus fiables ont été élaborés avec la MPO et non avec la PR3. Toutefois, les premiers modèles animaux anti-PR3 ont été mis au point, ce qui devrait permettre d’approfondir la pathogénie de la maladie.

Manifestations cliniques Tableau S02-P01-C10-I [1], [2], [3], [5], [6], [7], [8]

Elles intéressent les deux sexes de façon égale. L’âge moyen de survenue est d’environ 50 ans. Des formes ont été décrites chez le sujet très âgé et chez l’enfant. La présentation initiale, outre les atteintes d’organes décrites plus bas, est une altération de l’état général, inconstante, avec souvent un amaigrissement modéré et des douleurs musculaires et articulaires. Les myalgies ne traduisent pas de myosite et il n’y a pas de déficit musculaire. Les douleurs articulaires peuvent être intenses, diffuses touchant toutes les articulations mais il n’y a pas de polyarthrite déformante ni de destruction articulaire. Une fièvre est plus rare.

Tableau S02-P01-C10-I Principales manifestations cliniques et paracliniques issues de séries de la littérature [1], [2], [3], [5], [6], [7], [8].

Caractéristiques cliniques et paracliniques

Hoffman (1992)

Bligny (2004)

Reinhold
Keller (2000)

Min Chen (2005)

Stone

Despujol (2010)

Stone (2010)

Nombre

158(1)

93

155

88(2)

180

174

197

Âge (années)

41

53

48

Environ 50

50

56

Environ 52

Sex-ratio (H/F)

1

54/39

76/79

108/72

91/83

98/99

Signes généraux

68

128

– amaigrissement

24-55

– arthralgies

106

66

49

111

120

– fièvre

36-79

68

Signes ORL

78

145

45

138

147

115

– rhinite

89

– sinusite

52

– otite

26

Signes pulmonaires

71-133

78

85

69

107

131

104

– nodules pulmonaires

84

45

– hémorragie alvéolaire

19

28

45

50

– pneumopathie interstitielle

21

Signes rénaux

83

85

97

140

130

– glomérulonéphrite

28-122

58

33/48

– insuffisance rénale

– créatininémie moyenne

124

186

Atteinte neurologique

29

22

17

61

39

– neuropathie périphérique

24

32

– pachyméningite

13

Atteinte oculaire

24-82

31

62

25

47

58

52

– sclérite, épisclérite

– tumeur orbitaire

3, puis 24

Atteinte cardiaque

20

2

15

– péricardite

10

Atteinte digestive

19

37

2

20

Atteinte cutanée

20 – 72

30

36

26

36

64

35

 

ANCA anti-PR3 (%)

 

139(3)

 

79

 

84

 

34

 

130

 

133

 

131

(1) Signes cliniques au diagnostic, puis à la période d’état.

(2) Tous les malades ont des ANCA, groupe ethnique asiatique.

(3) Test en fluorescence uniquement.

Manifestations ORL et autres atteintes du massif facial et des voies aériennes supérieures

Elles sont souvent les premiers signes de la maladie. Une rhinite traînante, croûteuse, et sanglante avec des épistaxis est habituelle. Le diagnostic n’est que rarement fait à ce stade, ce qui peut entraîner un retard préjudiciable pour le patient. Non traités, les signes ORL se complètent avec survenue d’une otite moyenne, uni- ou bilatérale, d’une baisse de l’acuité auditive, de sinusite et parfois de mastoïdite. Le tableau clinique au complet est invalidant, s’étale souvent sur plusieurs mois. C’est à ce stade que le diagnostic pourrait et devrait être fait. La recherche des ANCA permet alors de faire le diagnostic. Un examen ORL peut montrer des modifications de la muqueuse qui doit être biopsiée. L’atteinte rhinosinusienne est souvent sévère et traînante. Le scanner peut montrer une destruction osseuse qui peut être très importante avec une destruction des parois sinusiennes. La perforation de la voûte palatine est rare mais extrêmement sévère, gênant l’élocution, l’alimentation et pouvant se compliquer d’infections graves et parfois mortelles (méningites, septicémies) car les voies aériennes supérieures sont alors en contact direct avec l’ethmoïde et les structures endocrâniennes. L’examen clinique de la cavité buccale peut aussi montrer, de façon exceptionnelle, une gingivite douloureuse, très vascularisée, évocatrice du diagnostic.

Une sténose sous-glottique est une des manifestations habituelles de la maladie. Elle est plus fréquente que les sténoses bronchiques sur lesquelles nous reviendrons. La sténose sous-glottique peut être inaugurale de la maladie mais, très souvent, elle survient de façon isolée, dans le cours de la maladie, chez un patient qui était considéré comme en rémission d’une poussée précédente. La fibroscopie bronchique peut mettre en évidence la sténose, conséquence de la granulomatose. La sténose sous-glottique est souvent récidivante, comme toutes les autres atteintes ORL et du massif facial. Il est même habituel, chez les malades ayant une GPA, en rémission complète de la maladie, de garder quelques croûtes nasales.

L’atteinte du massif facial intéresse aussi l’orbite avec survenue d’une exophtalmie uni- ou, plus rarement, bilatérale. Cette exophtalmie est le fait d’une infiltration granulomateuse rétroculaire, occupant l’orbite et pouvant comprimer le nerf optique.

Manifestations pulmonaires

Les signes d’appel pulmonaires sont non spécifiques : toux, dyspnée, douleurs thoraciques, hémoptysies. La radiographie du thorax et le scanner montrent des nodules, uni- ou bilatéraux, uniques ou multiples, souvent excavés. Lorsqu’ils sont excavés, la paroi nodulaire a une paroi épaisse. Les nodules pulmonaires peuvent être très nombreux mais, en général, inférieurs à 10. Leur nombre est estimé au mieux par le scanner thoracique. Leur apparition signe la poussée de la maladie. Ils doivent être régulièrement surveillés. Ils disparaissent sous traitement, habituellement sans laisser de séquelles. Des infiltrats pulmonaires uni- ou bilatéraux peuvent également être observés. Un épanchement pleural est parfois présent.

L’hémorragie alvéolaire est l’une des manifestations pulmonaires de la GPA. Dans la plupart des cas, elle est de faible abondance et son pronostic est bon. Parfois, l’hémorragie est abondante, responsable d’une détresse respiratoire et est alors de mauvais pronostic. Cependant l’étude de séries d’hémorragies alvéolaires montre que ces formes graves sont généralement associées à une insuffisance rénale et évoluent dans le cadre d’un syndrome pneumorénal. Dans ce cas, le pronostic est au rein plus qu’au poumon.

Manifestations rénales

Il s’agit d’une glomérulonéphrite nécrosante rapidement progressive à croissants extracapillaires. L’immunofluorescence est négative. Les premiers signes de l’atteinte rénale sont l’hématurie microscopique et la protéinurie. Leur recherche doit être systématique et régulièrement effectuée chez tout patient atteint de GPA. L’insuffisance rénale est déjà une étape plus tardive de l’atteinte rénale qui évolue parfois depuis plusieurs semaines ou mois comme peut le montrer la biopsie rénale où coexistent des lésions récentes et d’autres plus anciennes.

L’atteinte rénale peut conduire à une insuffisance rénale terminale. Traiter précocement est le meilleur moyen de prévenir cette insuffisance rénale. Une réversibilité partielle ou totale peut être obtenue sous traitement spécifique, corticoïde et immunosuppresseur.

Autres manifestations

Certaines autres manifestations cliniques sont celles que l’on observe dans les autres vascularites (voir chapitre S03-P01-C07). Nous ne détaillerons ici que les atteintes plus spécifiques de la GPA et renvoyons le lecteur aux autres chapitres sur les vascularites.

Atteinte neurologique

La neuropathie périphérique est une mononévrite multiple qui n’a aucune caractéristique différente de celle observée dans une périartérite noueuse (voir chapitre S03-P01-C08). Son évolution est également comparable. En revanche, la fréquence de la multinévrite est moins fréquente (moins de 25 %) que dans les autres vascularites nécrosantes comme la périartérite noueuse.

L’atteinte neurologique centrale est le plus souvent illustrée par une pachyméningite. Cette manifestation peut être asymptomatique ou se traduire par des céphalées. Elle est le fait d’une granulomatose méningée. Le diagnostic est fait par l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale. La ponction lombaire peut montrer une hyperprotéi-norachie et une pléiocytose.

Atteinte cutanée

Les signes cutanés sont un purpura vasculaire, habituellement localisé aux membres inférieurs. On peut aussi observer des nodules sous-cutanés ou un livedo. Les signes cutanés sont identiques à ceux observés dans les autres vascularites nécrosantes. Leur évolution est régressive spontanément et sous traitement.

Atteinte cardiaque

Elle est plus rare que dans la granulomatose éosinophilique avec polyangéite. Ses caractéristiques et son évolution sont comparables (voir chapitre S3-P1-C9). On décrit de façon exceptionnelle une atteinte valvulaire.

Atteinte oculaire

Elles sont assez fréquentes, plus que dans les autres vascularites. Elles sont diverses mais certaines d’entre elles sont sévères. On identifie des sclérites, parfois nécrosantes, extrêmement douloureuses pouvant conduire à une perforation de cornée. Les épisclérites sont peu sévères, indolores. Les uvéites postérieures, une vascularite rétinienne peuvent aussi être observées. Le caractère volontiers persistant des sclérites et leur gravité nécessitent de recourir aux immunosuppresseurs et aux corticoïdes par voie systémique.

La proptose oculaire uni- ou bilatérale est un symptôme d’installation progressive. Une paralysie oculomotrice peut l’accompagner. L’IRM et/ou la tomodensitométrie montrent une infiltration orbitaire dont on sait qu’elle est granulomateuse. Les muscles orbitaires peuvent être épaissis. La paralysie des nerfs oculomoteurs peut être due à une compression extrinsèque ou à une neuropathie périphérique. Cette atteinte orbitaire fait partie des manifestations graves de la maladie et peut conduire à la perte d’un œil. Elle relève d’un traitement immunosuppresseur et corticoïde systémique.

Examens complémentaires

Explorations radiologiques et endoscopiques

Elle comprend une tomodensitométrie en coupes fines systématique. La radiographie thoracique standard est insuffisante pour détecter les nodules pulmonaires et visualiser une hémorragie alvéolaire modérée. La tomodensitométrie thoracique permet aussi de surveiller au mieux l’évolution et d’établir la rémission. Elle montre un ou plusieurs nodules pulmonaires, excavés pour certains d’entre eux. Ils sont uni- ou bilatéraux (Figure S03-P01-C10-3). En cas de nodule excavé, leur paroi est épaisse. Une zone un peu floue, périnodulaire, peut traduire une hémorragie alvéolaire localisée. Le scanner montre aussi l’hémorragie alvéolaire ; diffuse ou localisée. Habituellement les anomalies thoraciques régressent, sans séquelles, sous traitement. La fibroscopie bronchique et les biopsies systématiques ou orientées peuvent parfois montrer le granulome. L’un des intérêts majeurs de l’endoscopie est aussi d’écarter un cancer bronchique en cas d’exploration d’un nodule unique ou de rechercher par aspiration une infection bactérienne ou fongique. Le lavage broncho-alvéolaire permet de faire le diagnostic d’hémorragie alvéolaire, lorsque celle-ci n’est pas extériorisée. L’analyse de liquide de lavage et le score de Golde permettent d’affirmer l’hémorragie.

Figure S03-P01-C10-3

Volumineux nodule pulmonaire excavé, à paroi épaisse. Tomodensitométrie thoracique. (Collection Professeur L. Guillevin.)

L’exploration tomodensitométrique et l’IRM permettent aussi d’explorer la sphère ORL, la région orbitaire et le massif facial. Elle permet de diagnostiquer et de faire le bilan d’extension d’une sinusite (souvent une pansinusite), de montrer une éventuelle destruction osseuse, d’explorer la proptose orbitaire (Figure S03-P01-C10-4), de faire le bilan d’une mastoïdite, d’une atteinte de la base du crâne ou d’une sténose trachéale (Figure S03-P01-C10-5).

FigureS03-P01-C10-4

Proptose oculaire due à une infiltration orbitaire. IRM orbitaire. (Collection Professeur L. Guillevin.)

Figure S03-P01-C10-5

Sténose sous-glottique serrée. Reconstruction en tomodensitométrie. (Collection Professeur L. Guillevin.)

Examens biologiques et immunologiques

La présence d’anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) de type cytoplasmique diffus (cANCA) est essentielle au diagnostic. Ils sont présents dans plus de 80 % des formes diffuses et dans environ 50 % des formes localisées de la maladie. L’anticorps est dirigé contre la protéinase 3. Il est très spécifique de la GPA, ce qui lui confère une importante valeur diagnostique. Dans certaines conditions, sa présence, associée à une clinique évocatrice, peut suffire au diagnostic. Les ANCA sont souvent présents avant la survenue d’une rechute ou réapparaissent au moment de la rechute. Leur persistance sous traitement est un facteur prédictif de la survenue de rechute. Leur disparition ne permet cependant pas de prédire l’absence de rechute. Les anti-PR3, plus que les anti-MPO, sont le plus souvent liés à la survenue d’une rechute. Toutefois, en raison de nombreuses discordances, le titre des ANCA ne peut pas être utilisé pour le suivi des malades et il est actuellement prématuré d’utiliser les ANCA comme élément d’adaptation thérapeutique.

Biopsies

Les biopsies ont l’avantage de porter ou de confirmer un diagnostic et parfois d’évaluer le pronostic. Elles ne sont toutefois pas toujours nécessaires à l’établissement du diagnostic. Les biopsies doivent porter sur un organe atteint : peau, muqueuse nasale, sinusienne, nerf, muscle etc. En revanche, il faut discuter la justification des biopsies pulmonaires et rénales. La biopsie pulmonaire n’est que rarement indiquée. On ne la pratique généralement qu’en cas de nodule solitaire et en l’absence d’autres caractéristiques cliniques et immunologiques évoquant le diagnostic de GPA. On biopsie aussi régulièrement les patients qui gardent un nodule alors que tous les autres ont disparu sous traitement. Le problème est alors de savoir s’il s’agit d’un nodule résiduel de GPA ou d’une autre étiologie pour ce nodule : cancer pulmonaire, aspergillome ou autre complication infectieuse favorisée par le traitement. En cas d’hémorragie alvéolaire isolée, avec ou sans ANCA, une biopsie pulmonaire peut aussi parfois être réalisée.

L’indication de la biopsie rénale est plus large car elle permet souvent de faire le diagnostic de vascularite en montrant la glomérulonéphrite rapidement progressive extracapillaire et aussi de dessiner le pronostic rénal de la maladie selon le nombre de glomérules touchés, le nombre de pains à cacheter, l’état de l’interstitium rénal. Elle n’est de toute manière indiquée que s’il y a des signes rénaux : hématurie, protéinurie, avec ou sans insuffisance rénale.

D’autres sites peuvent être biopsiés, mais ce n’est qu’en fonction des manifestations cliniques et la discussion est alors faite cas par cas.

Évolution

Non traitée, la GPA est constamment mortelle. Il a été démontré qu’il faut la traiter par une association de corticoïdes et d’immunosuppresseurs ou de rituximab. Sous traitement, une première rémission est obtenue dans plus de 80 % des cas. Les rechutes sont malheureusement fréquentes, quelles que soient leurs caractéristiques. Elles surviennent dans la moitié des cas dans les 5 ans qui suivent la rémission. Les rechutes peuvent être répétées et survenir au fil des années, même plusieurs décennies après la poussée initiale. C’est pourquoi on hésite à parler de guérison et que l’on préfère plutôt le terme de rémission. Les poussées peuvent reproduire la poussée initiale ou être très différentes dans leur expression clinico-biologique. Chez certains malades, la rechute peut s’exprimer uniquement par une sténose trachéale, sous-glottique plus que bronchique ou sous la forme d’une proptose oculaire isolée.

Traitement

La corticothérapie associée aux immunosuppresseurs est le traitement de référence. Le rituximab peut être une alternative thérapeutique aux immunosuppresseurs.

Traitement d’induction de la rémission

Corticoïdes

Une corticothérapie par voie intraveineuse, brève, à forte dose a sa place dans les formes sévères de la maladie. La méthylprednisolone par voie intraveineuse est conseillée à la posologie de 7,5 à 15 mg/kg/j durant 1 à 3 jours consécutifs. Lorsqu’il n’y a pas de facteurs de mauvais pronostic, il n’est pas nécessaire d’utiliser les bolus de corticoïdes.

La prednisone ou la méthylprednisolone sont prescrites à la dose de 1 mg/kg/j en une à deux prises quotidiennes. Chez l’adulte, l’emploi prolongé de prednisone à une dose supérieure à 1 mg/kg/j ne se justifie pas. Nous conseillons un traitement initial de 3 semaines maximum, suivi d’une phase de décroissance initialement rapide, suivie d’une phase de décroissance lente. L’objectif est d’atteindre la moitié de la dose initiale en 3 mois et 10 mg en 6 mois. La durée de la corticothérapie est variable selon les équipes européennes ou américaines. Aux États-Unis, il est de tradition d’essayer d’arrêter les corticoïdes au bout de 6 mois et, en tout cas, de ne pas les prolonger au-delà de 12 mois. En Europe, la corticothérapie est plus prolongée, de l’ordre de 18 mois. Une corticothérapie prolongée à faible dose pourrait diminuer le risque de rechutes.

Immunosuppresseurs

Le cyclophosphamide par voie intraveineuse est l’immunosuppresseur de référence pour le traitement d’induction. Une perfusion de cyclophosphamide est administrée à la dose de 0,5 à 0,7 g/m2 toutes les 2 semaines pendant un mois, puis toutes les 3 semaines jusqu’à rémission. Six perfusions sont habituellement suffisantes et la rémission est obtenue dans plus de 80 % des cas. La forme orale, à la dose de 2 mg/kg/j, n’est pratiquement plus utilisée en France. Nous l’avons conseillée en cas d’échec de la forme intraveineuse, mais le rituximab permet aujourd’hui de se passer de cette forme du médicament. Chez l’insuffisant rénal, la posologie du cyclophosphamide est réduite à 500 mg/m2, voire 500 mg à dose fixe par bolus. Nous avons aussi montré que, chez les sujets de plus de 65 ans, une dose de 500 mg de cyclophosphamide par perfusion, pendant 6 perfusions (3 g de dose totale), permettait d’obtenir une rémission complète aussi souvent qu’avec des doses plus fortes, mais avec moins d’effets secondaires.

En cas d’insuffisance rénale majeure (créatininémie > 500 μmol/l), les échanges plasmatiques (sept en 2 semaines) permettent d’améliorer la fonction rénale ou tout du moins de retarder sa détérioration. Leur efficacité est supérieure aux bolus de méthylprednisolone pour améliorer la fonction rénale.

Le mycophénolate mofétil, prescrit à la dose de 2 g/j, est moins efficace que le cyclophosphamide pour obtenir une rémission.

Le méthotrexate, à la dose de 0,3 mg/kg/sem a été proposé dans les formes non rénales de la GPA. Il est aussi efficace que le cyclophosphamide mais, une fois interrompu, le nombre de rechutes est plus important que lorsque les malades ont reçu initialement du cyclophosphamide.

Rituximab

Cet anticorps anti-CD20 a montré qu’il n’était pas inférieur au cyclophosphamide en traitement d’induction de la rémission. Toutefois, l’administration de 375 mg/m2 chaque semaine pendant 3 semaines (quatre perfusions), sans traitement d’entretien, ne permet pas de prévenir la survenue de rechutes. Chez les malades traités pour une rechute, le rituximab est supérieur au cyclophosphamide. Sa tolérance est superposable à celle du cyclophosphamide lorsqu’il est proposé en traitement d’induction.

Cotrimoxazole

Il a été essayé avec succès chez certains patients. On le propose donc souvent chez des malades ayant une forme localisée de GPA, essentiellement granulomateuse et localisée à la sphère ORL. La dose est de 1 600/320 mg/j. Le traitement est prolongé, de plusieurs mois ou années.

Traitement d’entretien de la rémission

Une fois la rémission obtenue (habituellement en 3 à 6 mois), un traitement d’entretien est nécessaire pour prévenir la survenue ou réduire le risque élevé de rechute. Ce traitement d’entretien comporte une corticothérapie à environ 5 mg/j, associé à un immunosuppresseur.

Le cyclophosphamide, sauf situations exceptionnelles, n’est plus jamais utilisé en traitement d’entretien. L’azathioprine à la dose de 2 mg/kg/j est aujourd’hui le « standard » thérapeutique pour prévenir la rechute. Toutefois, les rechutes restent fréquentes, environ 20 % après 18 mois et 40 % au bout de 5 ans. D’autres immunosuppresseurs sont proposés comme le méthotrexate dont l’efficacité est superposable à celle de l’azathioprine, lorsqu’il est prescrit à la dose de 0,3 mg/kg/sem. La durée optimale du traitement n’est pas établie, mais ne saurait être inférieure à 2 ans. Le mycophénolate mofétil est moins efficace que l’azathioprine en traitement d’entretien.

Le cotrimoxazole peut aussi être utilisé en traitement d’entretien, souvent en relais du traitement immunosuppresseur.

En traitement d’entretien, le rituximab prescrit semestriellement, à la dose de 500 mg par perfusion, a une efficacité supérieure à l’azathioprine pour prévenir les rechutes [4]. Les effets secondaires sont également moindres. Il se peut donc, sous réserve de travaux confirmant les premières études, que le rituximab prenne une place essentielle dans le traitement de la GPA.

Autres traitements

En cas de sténose trachéale, une dilatation doit être proposée et peut être répétée. Elle est généralement associée à un traitement médical.

Les vaccinations antigrippale et antipneumococcique sont recommandées. En cas de défaillance d’organe, un traitement symptomatique est recommandé (dialyse, traitement d’insuffisance cardiaque, oxygénothérapie en cas d’hémorragie alvéolaire…). Un soin particulier doit être apporté à l’équilibre nutritionnel des patients.

Mesures associées au traitement

Les traitements par corticoïdes, immunosuppresseurs mais aussi par le rituximab peuvent entraîner des effets secondaires : infectieux à court terme, avec en particulier une pneumonie à Pneumocystis jiroveci qui est prévenue par le cotrimoxazole à la dose de 400/80 mg/j. À long terme, le risque de maladies malignes est élevé avec la survenue de cystopathies et de cancers vésicaux sous cyclophosphamide, de lymphomes et d’autres tumeurs solides. La réduction progressive des doses totales de cyclophosphamide et d’autres immunosuppresseurs, les anti-CD20 devraient diminuer la fréquence des maladies malignes.

Bibliographie

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Guillevin L. Granulomatose avec polyangéite (Wegener). In : L Guillevin, L Mouthon, H Lévesque. Traité de médecine, 5e éd. Paris, TdM Éditions, 2018-S03-P01-C10 : 1-6.

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