S04-P04-C02 Hémostase primaire – Thrombopénies et thrombopathies constitutionnelles

Syndrome MYH9 R-D

C’est la plus fréquente des macrothrombocytopénies. Les mutations d’un gène unique MYH9 situé sur le chromosome 22 en 22q11-q13 codant la chaîne lourde de la myosine non musculaire IIA sont responsables de ce syndrome identifié par le passé sous quatre -dénominations différentes (anomalie de May-Hegglin, syndrome de Sebastian, syndrome de Fechtner et syndrome d’Epstein) [44]. Ce syndrome est caractérisé par une hétérogénéité phénotypique. Les atteintes hématologiques peuvent être associées à des manifestations extrahématologiques diverses : surdité neurosensorielle de perception, atteinte rénale de type sclérose glomérulaire segmentaire et focale, cataracte. Le syndrome hémorragique, modéré le plus souvent, peut être plus rarement sévère. Dans la cohorte étudiée par le réseau national français, le diagnostic de MYH9 R-D est porté pendant l’enfance dans 70,3 % des cas, plus précocement que dans les études précédentes, témoignant d’une meilleure connaissance de ces affections [58]. Dans la majorité des cas, le diagnostic est initié à l’occasion d’études biologiques systématiques effectuées lors de bilans préchirurgicaux, ou au cours d’épisodes infectieux. Toutefois dans 29,7 % des cas de cette étude, le syndrome a été reconnu en raison des saignements mineurs ou plus importants. L’intensité du syndrome hémorragique dépend de l’importance de la thrombopénie. Le taux de plaquettes est le plus souvent compris entre 10 et 100 × 109/l. Les plaquettes les plus volumineuses, mal détectées par la plupart des automates d’hématologie, échappent ainsi aux comptages.

La transmission de ce syndrome se fait sur le mode autosomal dominant. Les mutations, le plus souvent de type faux sens, affectant le gène MYH9 sont dispersées tout au long de ses 41 exons. Les études comparant génotype et phénotype suggèrent que la présence d’anomalies exclusivement hématologiques correspond préférentiellement aux mutations se situant entre l’exon 21 et le dernier exon (queue de la myosine IIA), alors que les mutations se situant entre le premier et le vingt et unième exon (portion globulaire de la molécule contenant les domaines moteurs possédant l’activité ATPase et le site de fixation de l’actine) sont plus fréquemment associés à des anomalies extrahématologiques.

Autres thrombopénies héréditaires

On a coutume de distinguer les thrombopénies avec volume plaquettaire élevé, normal ou plus rarement réduit. Le nombre de gènes identifiés comme responsables de ces thrombopénies augmente chaque année. Les constituants plaquettaires défectueux se situent au niveau du cytosquelette [45], ou du complexe de glycoprotéines (GP) Ib-IX-V et les protéines de liaison au cytosquelette [53]. La diminution de production de plaquettes résulte d’anomalies de la mégacaryocytopoïèse avec formation de proplaquettes anormales.

La formation de plaquettes de petite taille résulte de mutations du gène WAS responsables du syndrome de Wiskott-Aldrich associant déficit immunitaire majeur et thrombopénie ou du syndrome X-LT (X-linked thrombocytopenia) responsable de thrombopénie isolée revêtant un caractère beaucoup moins grave, mais pouvant toutefois se compliquer secondairement de manifestations auto-immunes ou de cancers [39]. Les mutations de gènes codant des facteurs de transcription sont à l’origine de syndromes affectant plusieurs lignées, anomalies érythrocytaires et de la lignée mégacaryocyto-plaquettaires par exemple. Il faut également retenir que des thrombopénies comme AML-1/RUNX1, sans caractère de gravité initial, sont importantes à identifier à cause de leur évolution possible vers des hémopathies malignes. Les différentes thrombopénies constitutionnelles sont regroupées, selon la taille des plaquettes, dans les Tableaux S04-P04-C02-III et IV [40], [49], [50], [56].

Maladie de Bernard-Soulier

Décrite en 1948 par Jean Bernard et Jean-Pierre Soulier chez une fillette de 4 ans, cette affection a la particularité d’associer macrothrombocytopénie et anomalies fonctionnelles des plaquettes [37]. Il résulte d’un déficit du complexe GPIb-IX-V qui constitue le récepteur plaquettaire de l’adhésivité au facteur Willebrand. Les plaquettes, en nombre réduit, sont anormalement grandes, géantes et rondes et n’adhèrent pas au facteur Willebrand. Ce défaut se traduit in vivo par une absence d’adhésion des plaquettes aux structures sous-endothéliales et in vitro par une absence isolée d’agrégation à la ristocétine. L’anomalie génétique se situe sur les gènes codant la GPIbα, la GBIbβ ou la GPIX. La transmission est autosomique récessive, ce qui signifie que l’anomalie génétique doit s’exprimer à l’état homozygote ou d’hétérozygotie composite pour qu’elle soit exprimée. Néanmoins certaines de ces mutations exprimées sous forme hétérozygote ont été reconnues depuis quelques années comme responsables de thrombopénies modérées avec une population de grosses plaquettes.

Le syndrome hémorragique est le plus souvent très sévère et débute généralement dès la petite enfance. La thrombopénie est le signe hématologique reconnu d’emblée, pouvant orienter ainsi le diagnostic vers celui d’une thrombopénie acquise, ce qui a conduit dans le passé à des faux diagnostics de thrombopénie immunologique, et à d’inefficaces et regrettables splénectomies. La grossesse est souvent marquée par d’abondantes hémorragies du post-partum nécessitant de recourir à des transfusions. Une allo-immunisation dirigée contre le complexe GPIb-IX-V constitue un risque majeur d’inefficacité transfusionnelle plaquettaire [60] et, en cas de grossesse, de thrombopénie fœtale parfois responsable de décès in utero ou néonatal [55].

Thrombasthénie de Glanzmann

C’est la thrombopathie la mieux caractérisée. Elle résulte d’une anomalie quantitative ou qualitative du récepteur plaquettaire αIIbβ3 engendrant un défaut d’adhésion d’adhérence des protéines adhésives plasmatiques (fibrinogène, facteur Willebrand) [49]. Il en en résulte une formation d’agrégats plaquettaires fortement perturbée ou totalement absente. Les mutations se situent sur les gènes codant les deux sous-unités du complexe d’intégrine αIIbβ3, ITGA2B et ITGB3, la maladie ne s’exprimant que si les mutations sont présentes à l’état homozygote ou hétérozygote composite. Ces conditions sont généralement réunies dans un contexte de consanguinité. Ce syndrome a la particularité d’affecter en France la communauté des gens du voyage au sein de laquelle existe une forte consanguinité. La mutation dans ce cas est parfaitement identifiée : elle concerne ITGA2B. Dans les autres cas nouvellement observés en France, où la consanguinité a fortement diminué, les anomalies résultent d’hétérozygoties composites plus difficiles à identifier. Cliniquement, le syndrome hémorragique est le plus souvent intense de type cutanéomuqueux. Le diagnostic est généralement porté très tôt après la naissance, plus rarement dans l’enfance ou l’adolescence. L’intensité de l’anomalie est telle que tous les tests globaux d’hémostase primaire sont perturbés, mais le diagnostic précis requiert des techniques d’étude de l’agrégation plaquettaire et de cytométrie en flux au sein de laboratoires spécialisés.

On classe la maladie de Glanzmann en trois catégories :

– le type 1 correspond à un taux de αIIbβ3 inférieur à 5 % ;

– le type 2 à un taux compris entre 5 et 25 % ;

– le type 3 (ou variant) correspond à une anomalie qualitative, avec présence résiduelle de αIIbβ3 pouvant atteindre 50 % du pool normal mais avec des anomalies de fixation des protéines d’adhérence.

Il n’est pas clairement établi que le type ainsi défini conditionne le degré de gravité de la maladie, excepté pour le type variant correspondant à une forme moins hémorragique [43], [51]. Le seul traitement actuellement disponible est fondé sur les transfusions de concentrés plaquettaires soit en raison d’un syndrome hémorragique, soit à titre préventif lors d’interventions ou de gestes invasifs. Le risque majeur est lié au développement d’une allo-immunisation rendant inefficaces ces transfusions. Fait remarquable, cette allo-immunisation peut concerner le complexe αIIbβ3 lorsqu’il est en défaut chez le patient : c’est dans cette circonstance que l’absence de ce complexe et son importance physiologique furent découverts [41].

Autres thrombopathies héréditaires

Les autres thrombopathies identifiées à ce jour ont un impact plus limité sur la fonction plaquettaire et le syndrome hémorragique qui en découle est généralement moindre. La liste de gènes impliqués s’allonge régulièrement. Ces thrombopathies sont présentées dans le Tableau S04-P04-C02-V.

Règles de vie et mesures préventives

Idéalement, elles doivent être définies lors de l’annonce du diag-nostic et/ou ou de la première consultation dans un centre spécialisé, puis relayées et encadrées par le médecin traitant dûment informé et le spécialiste lors des visites systématiques :

– le patient doit constamment porter sur lui la carte de soins ou le certificat médical délivré par le médecin spécialiste référent ;

– le mode de vie doit être adapté au risque hémorragique ;

– la prise d’aspirine et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens est formellement contre-indiquée de même que la pratique des injections intramusculaires. D’une façon générale, tous les gestes vulnérants doivent être assortis d’une réflexion sur la nécessité de corriger l’hémostase préalablement ;

– l’observance d’une hygiène dentaire rigoureuse est nécessaire pour réduire le risque de gingivorragies et d’extraction dentaire.

Adaptation au milieu scolaire et social

Pour tout enfant ayant un risque hémorragique spontanément important, un protocole d’accueil individualisé sera mis en place en accord avec les parents. L’établissement devra disposer du matériel nécessaire pour pouvoir donner les premiers soins lors d’un saignement, d’épistaxis par exemple. Le choix des activités physiques et sportives devra tenir compte de l’importance du risque hémorragique, ce qui est souvent mal compris ou mal accepté par ces enfants et adolescents. Pendant l’adolescence, l’importance des flux menstruels peut conduire à des difficultés scolaires, et il est très important que le personnel enseignant soit informé des conséquences de menstruations très hémorragiques. Pendant la scolarité, les saignements répétés (épistaxis, ménorragies) peuvent entraîner un absentéisme dont le corps enseignant doit être prévenu, afin d’en limiter le plus possible le retentissement sur les apprentissages.

Moyens thérapeutiques [37], [59], [61]

Les antifibrinolytiques de type acide tranexamique (Exacyl®, Spotof®), à la dose de 25 à 50 mg/kg/j par voie orale ou intraveineuse répartie en 3 à 4 prises par jour, sont très efficaces pour contrôler au moins partiellement les hémorragies muqueuses. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir les hémorragies lors d’interventions mineures ou en traitement adjuvant des autres traitements hémostatiques.

La DDAVP (1-désamino-8-D-arginine vasopressine) [54], [59] peut être administrée sous forme de pulvérisation intranasale (Octim®, 150 ou 300 μg selon que le poids est inférieur ou supérieur à 50 kg) ou intraveineuse (Minirin® 0,3 à 0,4 μg/kg sans excéder 20 μg). La dose de Minirin® est habituellement diluée dans 30 ml de soluté physiologique et perfusée en 30 minutes. Son efficacité est maximale une demi-heure après la fin de la perfusion, mais limitée dans le temps, n’excédant pas 7 à 12 heures. La perfusion peut éventuellement être répétée après 12 heures selon les mêmes modalités. Les effets secondaires possibles sont une tachycardie, une hypotension, des céphalées, un flush facial et une hyponatrémie, surtout en cas d’administration répétée, imposant une restriction hydrique les 24 heures suivant la perfusion (20 ml/kg chez les enfants, 750 ml chez les adultes) qui en limite les indications. Il y aurait également un risque de thrombose artérielle qui en contre-indique l’usage en cas d’antécédents cardiaques et chez les sujets âgés.

Les concentrés plaquettaires sont le traitement le plus efficace pour arrêter les saignements et pour prévenir les saignements post-opératoires dans les formes exposant à des saignements sévères telles que la thrombasthénie de Glanzmann ou la maladie de Bernard-Soulier. Ils sont rarement nécessaires dans les formes plus modérées. Il est habituellement admis que la quantité de plaquettes transfusées doit être de 0,5 × 1011 plaquettes/10 kg de poids, Bien que les risques de transmission virale aient été considérablement réduits grâce à la sélection des donneurs et les tests virologiques pratiqués sur les concentrés de plaquettes, il persiste un risque de contamination bactérienne, d’infection éventuelle par un virus jusque-là inconnu ou par des agents transmissibles non conventionnels et surtout un risque d’allo-immunisation rendant les transfusions inefficaces. Dans le système HLA (human leucocyte antigen), ce risque peut être en partie réduit par le choix de donneurs HLA-compatibles. En revanche, le risque d’allo-immunisation contre les récepteurs déficitaires dans les cas de la maladie de Glanzmann ou de Bernard-Soulier ne peut être contourné par cette méthode. Cela souligne la nécessité d’être économe de transfusions de concentrés plaquettaires, et d’en limiter les indications aux saignements massifs, et à la prévention des saignements lors d’interventions chirurgicales, d’accouchement ou du post-partum.

Le rFVIIa (recombinant activated factor VII, Novoseven®) peut être efficace, mais son utilisation est limitée en Europe par l’AMM restreinte aux cas de thrombasthénies réfractaires aux transfusions plaquettaires et ou porteurs d’anticorps anti-GPIIb/IIIa. Les modalités de prescription ont été bien définies [57]. Du fait du risque thrombotique associé, surtout dans les cas de transfusions massives lors d’actes chirurgicaux ou d’accouchements, les indications doivent en être soigneusement pesées.

La greffe de cellules souches hématopoïétiques reste un recours d’usage exceptionnel, indiqué dans l’amégacaryocytose congénitale et le syndrome de Wiskott-Aldrich (du fait du déficit immunitaire). Elle a été tentée également avec succès dans certains cas graves de thrombasthénie de Glanzmann et de maladie de Bernard-Soulier, où elle peut être proposée dans les cas les plus sévères, lorsque le risque hémorragique ou d’allo-immunisation plaquettaire menace le pronostic vital.

L’emploi des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine se discute dans le cas d’interventions chirurgicales pour des thrombopénies sans thrombopathie. Cette approche a montré son efficacité [42], [54]. Il faut toutefois peser leurs indications chez ce type de sujets. Le risque de thrombose associé, s’il commence à être évalué dans le cadre les traitements des thrombopénies immunologiques chroniques, n’est pas connu dans ces cas, ce qui incite à la prudence.

Préparation à un acte chirurgical ou invasif

C’est le spécialiste qui doit apprécier la conduite à tenir en fonction de la nature du trouble d’hémostase du patient et du type d’intervention. Cela peut aller de simples précautions chirurgicales à des transfusions préventives de concentrés plaquettaires quand le risque hémorragique est majeur. Il est important que les examens pré-opératoires comprennent les recherches d’allo-immunisation antiplaquettaire et anti-érythrocytaire. Les antifibrinolytiques et la desmopressine sont souvent utilisés en cas de risque modéré.

Traitement des épisodes hémorragiques

L’épistaxis requiert une compression externe réalisée en appuyant sur la narine concernée, après mouchage et pendant 10 minutes le maintien de la tête penchée en avant. Chez les enfants, il faut vérifier l’absence de saignement postérieur Dans les heures suivant ce saignement, il faut éviter les augmentations de pression. Les mèches à utiliser quand la simple compression ne suffit pas devront être résorbables de type Surgicel®.

En cas de gingivorragie ou de saignement amygdalien, l’application locale de produits froids est indispensable : faire sucer des glaçons et pour les enfants, des sorbets en bâtonnets, puis prescrire un antifibrinolytique pendant 3 jours.

Le saignement de plaies cutanées est limité par une compression locale lorsque la plaie est accessible et l’utilisation d’antifibrinolytiques par voie orale pour consolider l’arrêt du saignement.

En cas de saignement digestif, la recherche d’une lésion gastro-inte-stinale par endoscopie est nécessaire afin de déterminer si elle est accessible aux techniques de traitements par laser argon. Les antifibrinolytiques et les concentrés plaquettaires s’avèrent parfois nécessaires. L’hospitalisation dans ces cas est indispensable.

Les premières règles peuvent s’avérer très hémorragiques et nécessiter une hospitalisation. Les parents et la jeune fille doivent y être préparés pour éviter tout retard à la prise en charge. Les antifibrinolytiques sont utilisés en première intention, mais le recours à des traitements hormonaux est souvent nécessaire (recommandations de mars 2010 du centre national de référence des maladies gynécologiques rares, hôpital Necker-Enfants malades Paris, http://hopital-necker.aphp.fr/pgr/). Les saignements du post-partum compliquent plus de 50 % des accouchements chez les sujets atteints de thrombasthénie et nécessitent le plus souvent une prévention par concentrés plaquettaires Les saignements au cours de la maladie de Bernard-Soulier sont plus variables dans leur intensité [19].

Les saignements post-chirurgicaux résultent d’une prévention insuffisante, d’actes chirurgicaux plus larges que prévu, ou de localisations ne permettant pas d’assurer une bonne hémostase locale comme en neurochirurgie. Quelle que soit l’impression clinique, en l’absence d’antécédents chirurgicaux pertinents, il est difficile de prédire le risque hémorragique per-opératoire et les méthodes destinées à corriger l’hémostase doivent systématiquement être prescrites par le spécialiste référent et leur efficacité validée, en fonction de la nature du trouble d’hémostase du patient et du type d’intervention.